Structură Act

Doriţi o formă actualizată, la zi (22.03.2023), a acestui act? Cumpăraţi acum online, rapid şi simplu actul (varianta PDF) sau alegeţi un abonament!
GHID din 19 aprilie 2005privind procedura care trebuie urmata de detinatorii autorizatiei de punere pe piaţa în desfăşurarea activităţilor de farmacovigilenta*)
EMITENT
  • MINISTERUL SĂNĂTĂŢII
    • Publicat în  MONITORUL OFICIAL nr. 461 bis din 31 mai 2005Data intrării în vigoare 31-05-2005

    Abrogat de Articolul I din ORDIN nr. 265 din 5 martie 2008 la data 13-03-2008



    -------- *) Aprobat de Ordinul nr. 406 din 19 aprilie 2005 publicat în Monitorul Oficial nr. 461 din 31 mai 2005Capitolul I Definitii
    Articolul 1În cadrul prezentului Ghid se aplică urmatoarele definitii:Abuzul/Abuzul de medicamente = utilizarea permanenta sau sporadica şi intentionat excesiva a medicamentului care este însoţită de efecte nocive la nivel fizic şi psihic.Cazul individual = informatia furnizata pentru a descrie reactia/reactiile suspectata/suspectate în legătură cu administrarea unuia sau mai multor medicamente la un pacient.Data de încheiere a primirii informaţiilor = data desemnata ca data de încheiere a primirii informaţiilor ce vor fi incluse în raportul periodic actualizat referitor la siguranţa.Data de Nastere Internationala (a unui medicament) = DNI = data primei autorizaţii de punere pe piaţa pentru un medicament acordată deţinătorului de punere pe piaţa (DAPP) în orice tara din lume.Data de Nastere Europeana (a unui medicament) = DNE = data primei autorizaţii de punere pe piaţa pentru un medicament acordată DAPP în Uniunea Europeana (UE):- Pentru medicamentele autorizate prin procedura centralizata, DNE este data acordarii autorizatiei de punere pe piaţa de către Comisia Europeana (CE) (data Deciziei Comisiei).- Pentru medicamentele autorizate prin procedura de recunoastere mutuala DNE este data acordarii autorizatiei de punere pe piaţa de către Statul Membru de Referinţa (SMR).- Pentru medicamentele autorizate prin procedura naţionala, DAPP poate propune o DNE care poate fi folosita pentru a raporta solicitarile în toate statele membre ale Uniunii Europene.Destinatar = persoana careia i se transmite un mesaj de siguranţă.Document al companiei cu informaţii esentiale (DCIE) = un document întocmit de DAPP care contine pe lângă informaţii privind siguranţa şi alte materiale referitoare la indicatii, doze, farmacologie şi alte referinţe privind medicamentul.Document al companiei cu informaţii privind siguranţa (DCIS) = toate informaţiile relevante referitoare la siguranţa medicamentului continute în DCIE, elaborat de către DAPP şi pe care DAPP le cere să fie listate în toate tarile în care compania comercializeaza medicamentul, cu excepţia cazului în care autoritatea competentă locala solicita o modificare expresa; reprezinta informatia de referinţa pentru raportarea periodica pentru produsul comercializat.Eveniment advers (sau experienta adversa) (EA) = orice manifestare nociva aparuta la un pacient sau participant la un studiu clinic, caruia i s-a administrat un medicament şi care nu are neaparat legătură cauzala cu acest tratament.Expeditorul - persoana sau entitatea care elaboreaza mesajul pentru transmitere; desi raportorul şi expeditorul pot fi aceeasi persoana, nu trebuie confundata functia expeditorului cu acea a raportorului.Fisierul cu mesajul despre o problemă de siguranţă = fisierul electronic transmis intr-o tranzactie între un expeditor şi un destinatar şi care contine un mesaj referitor la siguranţa (unui medicament).Mesajul de instiintare - informatia transmisa de destinatar către expeditor pentru a confirma primirea fisierului electronic care contine mesajul referitor la siguranţa unui medicament.Raportor = sursa primara a informatiei (de exemplu o persoană care a raportat initial faptele); aceasta persoana trebuie diferentiata de expeditorul mesajului, desi raportorul poate fi, de asemenea, şi expeditor.Raportul periodic actualizat referitor la siguranţa (RPAS) = raport periodic care contine inregistrarile rapoartelor privind reactiile adverse suspectate produse în toate tarile în care este autorizat produsul.
    Reactie adversa la medicament/Reactie adversa (RA) = reprezinta orice răspuns nociv şi nedorit la un medicament, oricare ar fi doza administrata.Termenul de reactia adversa la medicament în acest context este sinonim cu termenii reactie adversa şi reactie adversa suspectata la medicament.Reactia adversa, spre deosebire de evenimentul advers, este caracterizata prin faptul ca este suspectata o relaţie cauzala între medicament şi reactia aparuta, de către raportor; dacă o reactie este raportata spontan de către medici aceasta implica în mod normal o judecata pozitiva din partea acestora cu excepţia situaţiei în care raportorul formuleaza în mod explicit o judecata negativa a relatiei cauzale.Raportul cazului de siguranţă = un document care furnizeaza informatia cea mai completa în legătură cu un caz individual, disponibila la un anumit moment dat.Reactia adversa grava = reactie adversa care, oricare ar fi doza, cauzeaza moartea, pune în pericol viaţa participantului, necesita o spitalizare sau o prelungire a spitalizarii, provoaca un handicap ori o incapacitate, importante sau durabile ori provoaca o anomalie sau o malformatie congenitala.Sunt incluse şi consecintele clinice adverse grave aparute în cazul utilizarii medicamentului în afara informaţiilor din rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) (incluzând de exemplu prescrierea unor doze mai mari decat cele recomandate), supradozajul şi abuzul.Trebuie utilizat rationamentul medical pentru a decide dacă o reactie este grava în alte situaţii decat cele menţionate. Reactiile adverse importante care nu pun imediat în pericol viaţa sau care nu se finalizează cu deces sau spitalizare dar pot pune în pericol pacientul trebuie considerate ca fiind grave.Reactia adversa neasteptata = orice reactie adversa a carei natura, severitate sau rezultat nu corespunde cu informaţiile din RCP.Aceasta include de asemenea reactiile descrise la clasa de medicamente din care face parte medicamentul respectiv, care sunt menţionate în RCP dar care nu sunt descrise în mod special ca aparand după administrarea medicamentului în cauza.Pentru medicamentele autorizate prin procedura naţionala, RCP relevant este cel aprobat de autoritatea competentă a tarii în care reactia este raportata. Pentru produsele autorizate prin procedura simplificata CADREAC pentru produsele autorizate în UE prin procedura centralizata, RCP relevant este cel autorizat de CE.Reactie adversa listata = o reactie adversa a carei natura, severitate, specificitate şi rezultat corespund informaţiilor din DCIS.Reactie adversa nelistata = o reactie adversa care nu este în mod specific inclusa ca efect advers suspectat în DCIS; aceasta include o reactie adversa a carei natura, severitate, specificitate sau rezultat nu corespund cu informaţiile din DCIS, precum şi reactiile descrise la clasa de medicamente din care face parte medicamentul respectiv care sunt menţionate în DCIS dar care nu sunt descrise în mod special ca aparand după administrarea medicamentului în cauza.Reactie adversa care se poate raporta - "minimum de informaţii" = cantitatea cea mai mica de informaţii cerute pentru a putea fi trimis un raport; trebuie facut orice efort pentru a obtine şi a trimite informaţii suplimentare, când devin disponibile.Pentru raportarea unei reactii adverse produse de un medicament este nevoie de cel puţin urmatoarele informaţii:a) un raportor cu calificare medicală identificabilRaportorul poate fi identificat prin nume sau initiale sau prin adresa sau calificare.b) un pacient identificabil
    Pacientul poate fi identificat prin initiale sau numărul sau de identificare ori prin data nasterii (sau informaţii privind vârsta dacă data nasterii nu e disponibila) şi sexul. Informaţiile trebuie să fie cat mai complete.c) cel puţin un medicament sau substanţa medicamentoasa suspectatad) cel puţin o reactie adversa suspectataCând informaţiile sunt primite doar de la un pacient (sau o ruda) sugerandu-se ca este posibil să se fi produs o reactie adversa grava, DAPP trebuie să incerce să obţină informaţii relevante de la medicul care ingrijeste pacientul. După primirea unor astfel de informaţii, cazul poate fi considerat bun de raportat. Dacă un pacient raporteaza o reactie adversa şi trimite documentatie medicală, aceasta este considerata suficienta pentru a fi raportabila, dacă furnizeaza minimum de informaţii coroborate cu raportul pacientului.Raport spontan sau notificare/semnalare spontana = o comunicare către o companie, autoritate competentă sau alta organizaţie care descrie o reactie adversa la un medicament, aparuta la un pacient caruia i s-au administrat unul sau mai multe medicamente şi care nu deriva dintr-un studiu.Studiu din perioada post-autorizare = orice studiu condus cu respectarea condiţiilor din RCP-ul aprobat sau în condiţii normale de utilizare. Un studiu din perioada post-autorizare poate uneori să fie asimilat cu definitia unui studiu privind siguranţa din perioada post-autorizare. În legătură cu raportarea reactiilor adverse şi cerinţele raportului periodic actualizat referitor la siguranţa, referirea la un studiu din perioada post-autorizare înseamnă orice studiu din perioada post-autorizare despre care DAPP are cunoştinţa.Studiu privind siguranţa, efectuat în perioada post-autorizare = un studiu farmacoepidemiologic sau un studiu clinic realizat în concordanta cu termenii autorizatiei de punere pe piaţa, condus cu scopul de a identifica sau cuantifica riscul din punct de vedere al sigurantei în relaţie cu un medicament autorizat.În cadrul acestui Ghid va fi de asemenea considerat "studiu privind siguranţa, efectuat în perioada post-autorizare" orice studiu în care numărul pacientilor ce vor fi inclusi vor adauga informaţii semnificative la cele deja existente, privind siguranţa produsului. Tranzactie = un set de acţiuni incluzând transmiterea mesajului despre o problemă de siguranţă.    Capitolul II Baze legale şi domeniu de aplicare
    Articolul 2Prezentul Ghid este o transpunere a "Instructiunilor pentru detinatorii autorizatiei de punere pe piaţa" din Eudralex volumul 9.Articolul 3Cadrul legal pentru activitatea de farmacovigilenta pentru medicamentele de uz uman în România este asigurat de Ordonanţa de urgenta a Guvernului nr. 152/1999, aprobata cu modificari şi completari prin Legea nr. 336/2002, cu modificările şi completările ulterioare şi Reglementarile privind activitatea de farmacovigilenta.Articolul 4Activitatea de farmacovigilenta are ca scop supravegherea sigurantei şi eficacitatii medicamentelor prin tinerea sub control a informaţiilor noi despre medicament în condiţii normale de utilizare după punerea lor pe piaţa.Articolul 5Activitatea de farmacovigilenta se aplică tuturor medicamentelor autorizate de punere pe piaţa în România.Articolul 6(1) Agentia Naţionala a Medicamentului (ANM) şi deţinătorul autorizatiei de punere piaţa (DAPP) trebuie să faca schimb de informaţii relevante cu scopul de a permite tuturor părţilor implicate în activităţile de farmacovigilenta să-şi asume oblibaţiile şi responsabilitatile proprii.(2) Aceasta necesita un schimb intens de informaţii între DAPP şi ANM precum şi între ANM şi autorităţile competente din statele membre ale UE în cadrul procedurii simplificate CADREAC pentru procedura de recunoastere mutuala şi cu Agentia Europeana a Medicamentului (EMEA) în cazul procedurii simplificate CADREAC pentru procedura centralizata precum şi existenta unor proceduri care să evite duplicarea activităţilor, sa menţină confidentialitatea şi să asigure calitatea sistemelor şi datelor.Articolul 7(1) Oblibaţiile referitoare la monitorizarea reactiilor adverse (RA) care apar în studii clinice cu produse neautorizate nu intră în scopul activităţilor de farmacovigilenta descrise în prezentul Ghid.
    (2) Cadrul legal pentru pentru oblibaţiile menţionate la alineatul (1) este asigurat de Ordinul ministrului sănătăţii nr. 615/21.05.2004 pentru aprobarea Reglementarilor privind implementarea regulilor de buna practica în desfăşurarea studiilor clinice efectuate cu medicamente de uz uman.    Capitolul III Rolul şi responsabilitatile deţinătorului autorizatiei de punere pe piaţaArticolul 8DAPP trebuie să garanteze ca are un sistem de farmacovigilenta corespunzător, prin care să-şi asume raspunderea pentru produsele sale existente pe piaţa şi sa garanteze ca pot fi luate masurile corespunzătoare atunci când este necesar.Articolul 9(1) DAPP trebuie să aibă la dispoziţia sa în permanenta, o persoană calificata, responsabila cu activităţile de farmacovigilenta.
    (2) DAPP rezident în alte tari decat România trebuie să aibă o persoană calificata responsabila cu activităţile de farmacovigilenta şi în România.(3) Aceasta persoana trebuie să aibă experienta în domeniul activităţilor de farmacovigilenta şi dacă nu are calificare medicală trebuie să raporteze la o persoană calificata medical sau să aibă acces la aceasta.(4) Numele persoanei calificate responsabila cu activităţile de farmacovigilenta trebuie comunicat ANM iar în cazul produselor autorizate prin procedura simplificata CADREAC pentru produsele autorizate centralizat şi la EMEA.    Articolul 10Responsabilitatile persoanei calificate responsabila cu activităţile de farmacovigilenta sunt:a) stabilirea şi menţinerea unui sistem care să garanteze ca informaţiile despre toate RA suspectate care sunt raportate personalului DAPP, inclusiv reprezentantilor medicali, sunt colectate şi corelate astfel încât să poată fi accesate într-un centru unic.b) elaborarea pentru ANM a urmatoarelor tipuri de rapoarte:- rapoarte de RA individuale- rapoarte periodice actualizate referitoare la siguranţa (RPAS)- rapoarte ale studiilor de siguranţă post-autorizare sponsorizate de companiec) evaluarea continua a farmacovigilentei în perioada post-autorizare şi garantarea ca orice solicitare a ANM privind furnizarea informaţiilor suplimentare necesare pentru evaluarea beneficiilor şi riscurilor permise unui medicament este solutionata complet şi prompt; este inclusa şi furnizarea informaţiilor despre volumul vanzarilor sau prescriptiilor medicamentului implicat.d) furnizarea către ANM a oricăror informaţii relevante pentru evaluarea beneficiilor şi riscurilor permise unui medicament, inclusiv a informaţiilor adecvate rezultate din studiile de siguranţă din perioada post-autorizare.Articolul 11DAPP trebuie să garanteze ca toate informaţiile relevante referitoare la raportul beneficiu/risc al medicamentului sunt comunicate la ANM complet şi prompt.
    Articolul 12Când DAPP este implicat în diferite relatii contractuale, acordurile referitoare la indeplinirea obligaţiilor în domeniul farmacovigilentei trebuie transmise clar în scris la ANM în momentul în care este acordată autorizatia de punere pe piaţa şi ulterior când sunt propuse orice alte modificari ale acestor acorduri.Articolul 13(1) Când doua sau mai multe produse autorizate separat care sunt identice în toate privintele cu excepţia denumirii comerciale sunt comercializate în România de DAPP diferiti, fiecare DAPP este obligat sa indeplineasca oblibaţiile de farmacovigilenta descrise mai jos.(2) Când exista înţelegeri de co-marketing, DAPP trebuie să incheie acorduri cu persoanele juridice implicate în co-marketing privind modul de indeplinire a obligaţiilor referitoare la farmacovigilenta.(3) Astfel de colaborari trebuie declarate în scris la ANM în momentul în care este acordată autorizatia de punere pe piaţa şi ulterior când sunt propuse orice alte modificari ale acestor acorduri.(4) Astfel de acorduri pentru colectarea şi analiza comuna a informaţiilor de farmacovigilenta sunt acceptabile pentru ANM, cu condiţia ca DAPP sa confirme în scris la ANM faptul ca îşi asuma responsabilitatea legala în privinta farmacovigilentei.
    Articolul 14DAPP separati pot considera adecvat sa aleaga aceeasi persoana ca persoana calificata responsabila cu activităţile de farmacovigilenta pentru produsele cărora li se aplică acordurile menţionate anterior.    Capitolul IV Autorităţile competenteIV.1. Autorităţile competente naţionaleArticolul 15(1) Autorităţile competente naţionale sunt autorităţile din România (ANM) şi din alte tari care au competenţa în autorizarea de punere pe piaţa a medicamentelor; pentru produsele pe care le-au autorizat de punere pe piaţa, autorităţile competente poarta raspunderea pentru farmacovigilenta referitoare la aceste produse.(2)
     Autorităţile competente din statele membre ale UE poarta raspunderea şi pentru produsele autorizate prin procedura de recunoastere mutuala.    IV.2. Comisia Europeana    Articolul 16(1) Comisia Europeana (CE) este autoritatea competentă pentru medicamentele autorizate prin procedura centralizata.(2) CE este responsabila pentru adoptarea deciziilor pe baza opiniilor Comitetului pentru Medicamente de Uz Uman (Committee for Medicinal Products for Human Use = CHMP) privitor la produsele autorizate prin procedura centralizata.    Capitolul V Ghiduri pentru activitatea de farmacovigilenta
    Articolul 17ANM va transpune ghidurile europene pentru colectarea, verificarea şi prezentarea rapoartelor de reactii adverse.    Capitolul VI Raportarea reactiilor adverseArticolul 18DAPP este responsabil pentru raportarea la ANM a reactiilor adverse suspectate pentru produsele sale aflate pe piaţa în România.VI.1. Domeniu de aplicareArticolul 19(1) Pentru medicamentele autorizate în România prin procedura naţionala şi prin procedurile simplificate CADREAC, trebuie raportate reactiile adverse suspectate primite de la medici.(2) Sunt incluse raportarile spontane de reactii adverse suspectate, reactiile adverse suspectate observate în timpul studiilor post-autorizare şi cele raportate în literatura de specialitate.Articolul 20(1) O reactie este suspectata dacă fie medicii, fie DAPP considera ca exista o relaţie cauzala posibila între reactia adversa raportata şi medicamentul implicat.(2) Rapoartele spontane de reactii adverse suspectate primite de la medici trebuie raportate chiar dacă DAPP nu este de acord cu evaluarea raportorului privind asocierea cauzala posibila sau chiar dacă raportorul nu a furnizat o evaluare a cauzalitatii.(3) Evenimentele adverse care nu sunt suspectate de către medici a fi în relaţie cauzala cu medicamentul, nu trebuie raportate decat dacă DAPP are motive sa creada ca este posibila o relaţie cauzala.
    Articolul 21(1) Dacă DAPP este instiintat ca un medic a raportat direct la ANM o reactie adversa la unul din produsele sale, DAPP trebuie totusi să raporteze reactia, informand ANM ca raportul ar putea fi un duplicat al unui raport anterior.(2) În aceasta situaţie este esential ca DAPP sa furnizeze toate detaliile disponibile incluzând orice numar de înregistrare furnizat de către ANM medicului care raporteaza, cu scopul de a ajuta la identificarea eventualului duplicat.Articolul 22(1) Este de asteptat ca DAPP sa valideze şi sa urmareasca toate reactiile adverse grave raportate de către ei la ANM.(2)
     Trebuie furnizate toate informaţiile clinice relevante disponibile referitoare la reactie.    VI.2. Cerinţe privind raportarea în regim de urgenta    Articolul 23(1) Toate rapoartele urgente trebuie transmise imediat şi nici un caz mai tarziu de 15 zile calendaristice de la primire.(2) Intervalul de timp pentru raportarea în regim de urgenta începe din momentul în care informaţiile minime (un pacient identificabil, un raportor identificabil, o reactie adversa suspectata şi un medicament suspectat) necesare pentru transmiterea unui raport de reactie adversa au fost primite de:- oricine din personalul DAPP incluzând agentii de vanzare,- persoana calificata responsabila cu activităţile de farmacovigilenta sau persoanele care lucreaza pentru sau cu aceasta.(3) Când DAPP colaboreaza cu o a doua firma pentru vanzarea sau cercetarea medicamentului suspectat, timpul începe de îndată ce orice persoană a DAPP primeste un minimum de informaţii; totusi, când este posibil, intervalul de timp pentru transmiterea raportului nu trebuie să fie mai mare de 15 zile de la prima primire de către a doua firma şi trebuie să existe proceduri explicite şi acorduri detaliate între DAPP şi a doua firma, pentru a facilita, realizarea acestui obiectiv.(4) În cazul existentei unor date de literatura relevante, intervalul de timp începe odata cu aflarea de către personalul DAPP despre aparitia publicaţiei; este de asteptat ca DAPP să fie la curent cu posibilele publicatii prin accesarea sistematica a unei largi recenzii de literatura şi o baza de date de referinţa precum Medline, Excerpta Medica sau Embase, nu mai puţin de o dată pe săptămâna, ori realizand aranjamente contractuale oficiale cu o a doua parte pentru a îndeplini acest obiectiv.VI.2.1. Rapoartele de caz ale reactiilor adverse spontaneVI.2.1.1. Reactii adverse grave care apar în RomâniaArticolul 24(1) DAPP trebuie să raporteze ANM, în regim de urgenta, toate RA grave suspectate care apar în România şi sunt supuse atenţiei sale de către medici.(2) Pentru medicamentele autorizate prin procedura de recunoastere mutuala sau medicamentele care au facut subiectul procedurii "de arbitraj", aceste RA trebuie raportate şi Statului Membru de Referinţa (SMR).VI.2.1.2. Reactii adverse grave care apar în afara RomânieiArticolul 25
    (1) Pentru medicamentele autorizate prin procedura naţionala, inclusiv cele autorizate prin procedura de recunoastere mutuala, DAPP trebuie să raporteze ANM, în regim de urgenta, toate RA grave şi neasteptate care apar pe teritoriul altei tari şi sunt supuse atenţiei DAPP de către medici.(2) Rapoartele către EMEA trebuie transmise electronic, utilizand reteaua de procesare a datelor.    Articolul 26Pentru medicamentele autorizate prin procedura centralizata, DAPP trebuie să raporteze la ANM, EMEA şi tuturor statelor membre, în regim de urgenta, toate reactiile adverse grave şi neasteptate suspectate aparute pe teritoriul unei tari non-europene şi aduse la cunoştinţa DAPP de către medici.Articolul 27(1) Totusi, în concordanta cu aranjamentele existente cu privire la extinderea procedurilor de autorizare în tarile UE la tarile Asociaţiei europene a liberului schimb (European Free Trade Association = EFTA), toate RA grave aparute în urmatoarele trei tari EFTA: Islanda, Liechtenstein şi Norvegia, trebuie depuse de către DAPP la autoritatea competentă a tarii unde s-a produs cazul şi nu este necesar să fie transmisa la EMEA sau statelor membre, afară de situaţia în care se încadrează în alta categorie de raportare.
    (2) Mai mult, în concordanta cu aranjamentele menţionate mai sus, toate RA grave neasteptate suspectate care se produc în afara Zonei Economice Europene (European Economic Area = EEA) şi sunt raportate initial de către medici, trebuie depuse în condiţii de urgenta la autorităţile competente din aceste state EFTA.VI.2.1.3. Alte rapoarte spontane de reactii adverse    Articolul 28(1) Toate celelalte rapoarte de reactii adverse nu este necesar să fie raportate în regim de urgenta, dar trebuie raportate la cerere sau ca o listare a cazurilor, în concordanta cu formatul RPAS.(2) Pentru medicamentele care au fost autorizate prin procedura de recunoastere mutuala sau care au facut subiectul procedurii "de arbitraj", DAPP trebuie să ia legătură cu SMR.(3) Orice suspectare a cresterii frecventei reactiilor grave trebuie raportata, de asemenea, în regim de urgenta.(4)
     Trebuie furnizata metodologia prin care a fost evaluata frecventa.    Articolul 29(1) Rapoartele individuale de reactii adverse provenite de la autorităţile competente din EEA trebuie incluse în urmatorul RPAS şi nu trebuie raportate în regim de urgenta.(2) Totusi, dacă aceste rapoarte provenite de la autoritatea competentă pot determina o modificare a evaluării raportului beneficiu/risc a medicamentului, aceasta posibilitate trebuie comunicata fără intarziere autorităţilor competente.VI.2.2. Rapoarte de caz din literatura de specialitateArticolul 30Rapoartele din literatura, în concordanta cu dispozitiile secţiunii VI.1 Domeniu de aplicare, sunt considerate a fi rapoartele despre care DAPP ar putea să aibă cunoştinţa.
    Articolul 31(1) DAPP trebuie să treaca în revista literatura de specialitate din lume (a se vedea capitolul VI.2 Cerinţe privind raportarea în regim de urgenta) şi să raporteze prompt reactiile adverse grave suspectate publicate, asociate cu utilizarea substantei/substanţelor active din medicamentele sale.(2) O copie a articolelor relevante publicate trebuie să fie furnizata în limba acceptata de autoritatea competentă.Articolul 32(1) DAPP trebuie să raporteze toate reactiile adverse grave care au aparut în EEA statului membru sau tarii EFTA pe teritoriul caruia a aparut reactia şi să raporteze toate reactiile grave şi neasteptate aparute în afara EEA tuturor statelor membre unde produsul este autorizat şi EMEA.(2)
     Ca şi alte rapoarte din afara EEA, aceste rapoarte trebuie furnizate la EMEA utilizandu-se reteaua de procesare a datelor.    VI.2.3. Rapoarte din studiile efectuate în perioada post-autorizare    Articolul 33(1) Definitia unui studiu efectuat în perioada post-autorizare se regaseste în Capitolul I Definitii.(2) Reactiile adverse grave aparute în toate studiile post-autorizare despre care DAPP este instiintat, trebuie raportate în regim de urgenta asa cum se precizeaza în secţiunea despre raportarea reactiilor adverse spontane mentionata mai sus.(3) Cazurile în care codul nu este spart (din studiile de tip "orb") şi evenimentele adverse nesuspectate a se datora medicamentului/medicamentelor investigat/investigate nu trebuie raportate ca şi cazuri individuale.(4) În cazul reactiilor adverse grave neasteptate trebuie mai întâi spart codul şi apoi trebuie raportate reactiile respective.
    (5) Cazurile de reactii adverse grave asteptate trebuie raportate în regim de urgenta numai dacă, dintr-un motiv anume, a fost deja spart codul.(6) Cazurile de reactii grave asteptate din studiile de tip "orb" trebuie transmise imediat, odata cu decodificarea, la sfârşitul studiului.(7) Evenimentele adverse non-grave trebuie incluse în tabele în rapoartele finale ale studiului şi nu este necesar să fie depuse separat.    Articolul 34Pentru rapoartele studiilor post-autorizare clasificate ca studii clinice, trebuie respectate prevederile Ordinului ministrului sănătăţii nr. 615/21.05.2004 pentru aprobarea Reglementarilor privind implementarea regulilor de buna practica în desfăşurarea studiilor clinice efectuate cu medicamente de uz uman.Articolul 35(1) Cele mai importante date ale rapoartelor individuale de reactii adverse la medicament sunt definite în Capitolul VIII.3.1 Introducere.(2) Este esential ca pentru facilitarea evaluării cazurilor de reactii adverse grave suspectate, DAPP sa furnizeze cat mai multe date posibil.(3) Informatia trebuie să fie cat se poate de completa.Articolul 36(1) Minimul de informaţii solicitate pentru a fi depuse la un raport initial este: un pacient identificabil, un raportor identificabil, o reactie adversa suspectata şi un medicament suspectat.(2) În fiecare raport individual de caz de reactii adverse, substanţa activa/numele medicamentului trebuie furnizate asa cum au fost raportate de către primul raportor.Articolul 37(1) Trebuie furnizate cuvintele originale utilizate de către raportor pentru a descrie reactia adversa, traduse, dacă se solicita aceasta, în limba autorităţii care primeste informatia.(2) Trebuie utilizat de asemenea cel mai adecvat termen al celui mai de jos nivel existent în ultima versiune MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities = Dictionar Medical pentru Activităţi de Reglementare în domeniul medicamentului).Articolul 38(1) Este de asteptat ca DAPP sa urmareasca toate rapoartele de reactii adverse grave suspectate la medicamentele lor în vederea obtinerii, dacă sunt disponibile, de informaţii amanuntite/complete.(2)
     Informaţiile suplimentare care nu sunt disponibile la momentul raportului initial, trebuie raportate sub forma rapoartelor de urmărire.    Articolul 39DAPP poate face comentarii în ceea ce priveste relaţia de cauzalitate dintre medicamentul suspectat şi reactia raportata (dacă ei considera, ca exista o asociere cauzala) şi trebuie să furnizeze criteriile după care s-a efectuat evaluarea.VI.3. Formularele de raportareArticolul 40(1) Trebuie utilizate formulare de raportare acceptate de ANM după modelul celor acceptate de autorităţile competente ale statelor membre şi de EMEA pentru medicamentele autorizate prin procedura centralizata.(2) Companiile farmaceutice sunt incurajate sa trimita rapoarte electronice, utilizand formatul acceptat international, terminologia MedDRA şi standardele ICH pentru transmitere din momentul conectarii ANM la Eudravigilance.
    VI.4. Impactul reactiilor adverse raportate asupra intregului profil al sigurantei medicamentului şi asupra rezumatului caracteristicilor produsului    Articolul 41(1) În cazuri excepţionale, când o reactie adversa raportata are impact semnificativ asupra profilului de siguranţă stabilit al medicamentului, DAPP trebuie să indice acest lucru în raport.(2) Exemplele pot fi cazurile în care raportul face parte dintr-o serie de cazuri similare sau conexe care sunt raportate simultan sau dacă exista o evidenta la prima vedere în favoarea unei relatii cauzale pentru o reactie grava şi neasteptata.(3) Alte situaţii includ sugerarea unei schimbari în natura, severitatea sau frecventa reactiilor adverse asteptate sau identificarea a noi factori de risc.(4) Informaţiile privind frecventa reactiilor adverse trebuie de asemenea sa furnizeze datele pe baza cărora s-a facut estimarea frecventei, incluzând date privind numărul total de rapoarte de reactii adverse şi numărul pacientilor expusi.
    Articolul 42În situaţiile în care reactiile adverse raportate influenţează profilul de siguranţă stabilit, DAPP trebuie să indice ce actiune propune în legătură cu autorizatia de punere pe piaţa şi rezumatul caracteristicilor produsului.    Capitolul VII Cerinţele raportarii în situaţii specialeArticolul 43Reactiile adverse trebuie considerate raportabile în concordanta cu solicitarile prezentate în secţiunea despre raportarea în regim de urgenta referitoare la situaţia utilizarii medicamentului conform sau nu cu Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP) autorizat (incluzând, de exemplu, doze prescrise mai mari decat cele recomandate; referitor la raportarea supradozajului a se vedea secţiunea VII.6 Raportarea supradozajului şi abuzului).Articolul 44(1)
     Exista şi unele situaţii care nu sunt acoperite explicit de cerinţele raportarii detaliate în CAPITOLUL VI Raportarea reactiilor adverse.    (2) Recomandarile de mai jos se referă la experienta generală cu un medicament.VII.1. Raportarea în perioada cuprinsa între depunerea cererii de autorizare şi acordarea autorizatiei de punere pe piaţa    Articolul 45(1) În perioada pre-autorizare nu este necesară raportarea urgenta a cazului unic obisnuit decat în acord cu legislatia naţionala, când medicamentul este utilizat în studiu clinic.(2) Totusi, în perioada pre-autorizare, informaţiile care influenţează evaluarea raportului beneficiu/risc pot deveni disponibile de la solicitant sau de la autorităţi competente din tari în care medicamentul este deja în uz pentru un anumit pacient (compassionate use) sau din tari unde produsul este comercializat.(3) Este obligaţia persoanei calificate responsabile cu activităţile de farmacovigilenta ca aceste informaţii să fie prezentate imediat de către solicitant la ANM sau la alta autoritate competentă dintr-o tara în care este în curs de evaluare cererea de autorizare prin procedura naţionala şi la EMEA raportorului şi co-raportorului în cazul existentei unei cereri de autorizare prin procedura centralizata.
    Articolul 46(1) Ceea ce constituie subiectul schimbarii raportului beneficiu/risc este o problemă de rationament a firmei care depune dosarul, dar solicitantului i se poate cere să justifice decizia de a nu raporta.(2) De exemplu, în mod normal, un alt raport al unei reactii adverse bine cunoscute ar putea sa nu fie considerat semnificativ, dar ar putea fi considerat ca fiind relevant pentru evaluare un raport al unei reactii adverse grave, neasteptate sau noi care este suspectata şi care are o relaţie cauzala bine dovedita sau rapoarte ale unui grup de cazuri cu astfel de reactii la care este posibila o relaţie cauzala sau la care exista suspiciunea unei schimbari a frecventei sau severitatii unui efect cunoscut.(3) Ar putea fi importante rezultatele similare obtinute din studii şi care influenţează evaluarea eficacitatii.VII.2. Raportarea efectelor utilizarii în timpul sarciniiArticolul 47(1) Este de asteptat ca DAPP sa urmareasca indeaproape toate rapoartele venite de la medici şi care se referă la gravide al caror foetus ar fi putut fi expus la unul din produsele sale.(2) În cazul rapoartelor primite de la pacienti trebuie facute încercări rezonabile de urmărire a cazurilor prin intermediul medicilor care ingrijesc pacientul.(3) Trebuie luata în calcul şi situaţia în care se considera ca foetusul ar fi putut să fie expus la actiunea unei substante active sau a unuia dintre metabolitii cu timp de injumatatire prelungit (de ex. un medicament care a fost administrat inaintea perioadei de gestatie).Articolul 48Dacă o sarcina se termina cu un rezultat anormal considerat de medicul care raporteaza ca ar putea fi datorat medicamentului respectiv, acesta trebuie să fie tratat ca un raport în regim de urgenta şi trebuie să respecte cerinţele specificate în secţiunile VI.2.1.1 RA grave care apar în România şi VI.2.1.2 RA grave care apar în afara României.Articolul 49(1) Aceste cazuri împreună cu alte rapoarte de anomalii în timpul sarcinii trebuie să fie incluse de asemenea în raportul periodic actualizat referitor la siguranţa, împreună cu toate datele intregii expuneri şi detaliile rezultatelor normale sau anormale.(2) În rapoartele periodice actualizate referitoare la siguranţa trebuie incluse şi evaluate şi rapoartele din inregistrarile prospective.Articolul 50Dacă în perioada dintre diferitele rapoarte periodice actualizate referitoare la siguranţa, DAPP devine constient de aparitia unui posibil efect teratogen (de exemplu un grup de efecte anormale similare) acesta trebuie să informeze imediat toate autorităţile competente unde este deţinută autorizatia de punere pe piaţa şi EMEA pentru produsele autorizate prin procedura centralizata.VII.3. Raportarea în perioada de după punere pe piaţa utilizand alte surse cum sunt arhive, ancheteArticolul 51(1) DAPP poate fi implicat în perioada de după punere pe piaţa în acţiuni care au ca rezultat colectarea de informaţii în legătură cu medicamentele sale; în aceste situaţii exista o distinctie care trebuie să fie facuta între existenta unui proces sistematic de raportare a evenimentelor adverse către DAPP şi inexistenta acestui proces.(2) Numai evenimentele care sunt raportate specific ca reactii adverse grave suspectate la un anumit medicament constituie subiectul unei raportări în regim de urgenta.(3) Cerinţele raportarii trebuie să fie aceleasi ca şi în cazul rapoartelor urgente din cadrul studiilor post-autorizare; DAPP trebuie să urmeze cerinţele specificate în CAPITOLUL VI Raportarea reactiilor adverse.VII.4. Furnizarea medicamentelor pentru un anumit pacient (compassionate use)Articolul 52(1) Furnizarea medicamentului pentru un anumit pacient trebuie să fie controlata strict de către compania farmaceutica responsabila cu furnizarea medicamentului şi trebuie să fie în mod ideal subiectul unui protocol.(2) Protocolul trebuie să asigure ca pacientul este înregistrat şi informat despre natura medicamentului şi ca atât medicului cat şi pacientului le sunt furnizate informaţiile disponibile referitoare la proprietăţile medicamentului, cu scopul de a mari siguranţa în utilizarea acestuia.(3)
     Protocolul trebuie să încurajeze medicul să raporteze firmei şi autorităţii competente orice reactie adversa suspectata a fi în legătură cu utilizarea medicamentului.    (4) DAPP trebuie să monitorizeze în permanenta raportul beneficiu/risc pentru produsele utilizate în astfel de condiţii şi să respecte reglementarile de raportare către autoritatea competentă adecvata.VII.5. Lipsa eficacitatii    Articolul 53(1) Rapoartele privind lipsa eficacitatii nu trebuie să fie în mod normal considerate urgente dar trebuie discutate în raportul periodic actualizat referitor la siguranţa; în anumite circumstanţe, rapoartele privind lipsa eficacitatii trebuie să fie considerate cazuri pentru raportare urgenta.(2) Medicamentele utilizate pentru tratamentul bolilor care pun în pericol viaţa, vaccinurile şi contraceptivele sunt exemple de clase de medicamente la care lipsa eficacitatii trebuie să fie considerata subiect al rapoartelor de urgenta.(3) Procesul de raportare trebuie facut rational; raportarea trebuie facuta cu discernamant (de ex. antibioticele utilizate pentru tratamentul bolilor care pun în pericol viaţa dar care nu sunt de fapt adecvate agentului infectios respectiv nu trebuie să fie raportate).
    (4) În cazul infectiilor care pun în pericol viaţa iar lipsa de eficacitate pare a se datora dezvoltării unei tulpini noi rezistente a bacteriei care anterior era sensibila la produsul utilizat, situaţia trebuie să fie raportata în regim de urgenta.    Articolul 54Lipsa eficacitatii la agentii antineoplazici nu trebuie raportata de obicei ca raport urgent decat dacă lipsa eficacitatii indica o schimbare a raportului beneficiu/risc cum ar fi o eficacitate mai mica decat cea asteptata sau un numar mai mare sau o rata mai mare decat s-a asteptat a deceselor datorate progresiei bolii.VII.6. Raportarea supradozajului şi abuzuluiArticolul 55DAPP trebuie să raporteze în regim de urgenta autorităţii competente adecvate cazurile de supradozaj (accidental sau intentionat) şi abuz care duc la aparitia reactiilor adverse grave suspectate (aparute în România) sau grave şi neasteptate (aparute în afara României) concordanta cu cerinţele menţionate în CAPITOLUL VI Raportarea reactiilor adverse).Articolul 56
    Aceasta trebuie să includa rapoartele care indica faptul ca administrarea medicamentului a dus la o intentie de suicid şi la o supradoza ulterioară, cu medicamentul suspectat sau alt medicament.    Articolul 57(1) Rapoartele privind supradozajul şi abuzul care nu sunt asociate cu reactii adverse nu trebuie raportate ca reactii adverse.(2) Acestea trebuie urmarite intr-o maniera de rutina pentru a se asigura ca informatia este cat se poate de completa din punctul de vedere al simptomelor precoce, al tratamentului şi rezultatului supradozajului.VII.7. Raportarea utilizarii gresiteArticolul 58DAPP trebuie să colecteze orice informatie disponibila în legătură cu produsele lui în ceea ce priveste utilizarea gresita care poate avea un impact asupra evaluării raportului beneficiu/risc şi să raporteze în regim de urgenta, la autoritatea competentă adecvata, cazurile de utilizare gresita care conduc la aparitia de reactii adverse grave suspectate (în România) sau grave şi neasteptate (în afara României).
    Capitolul VIII Rapoartele periodice actualizate referitoare la siguranţaVIII.1. IntroducereArticolul 59(1) Odata ce medicamentul este autorizat în România, chiar dacă nu este comercializat, DAPP este solicitat să depună pentru examinare raportul periodic actualizat referitor la siguranţa.(2) În mod normal, rapoartele periodice actualizate referitoare la siguranţa trebuie elaborate la fiecare 6 luni în primii doi ani după ce produsul a fost autorizat în UE, apoi anual în urmatorii 2 ani, cu ocazia primei reautorizări, şi apoi la fiecare 5 ani odata cu reautorizarile ulterioare.(3) Exista situaţii când ciclul poate fi reinceput sau când se poate admite o scutire a cerinței privitoare la intervalul de 6 luni şi anual.(4)
     Aceasta este explicat în secţiunea VIII.2.5.2 Circumstanţe care permit amendarea ciclului de depunere a RPAS.    Articolul 60(1) În cazul medicamentelor autorizate prin procedura centralizata, rapoartele periodice actualizate referitoare la siguranţa trebuie trimise ANM, autorităţilor competente ale tuturor tarilor EEA şi la EMEA.(2) Este de asteptat ca în această perioadă DAPP sa furnizeze rezumate succinte cu informaţii împreună cu o evaluare critica a raportului beneficiu/risc al medicamentului în contextul informaţiilor noi sau a informaţiilor modificate din perioada post-autorizare.(3) Aceasta evaluare trebuie să stabileasca dacă sunt necesare investigatii ulterioare şi dacă trebuie facute modificari ale autorizatiei de punere pe piaţa, ale rezumatului caracteristicilor produsului şi prospectului pentru pacient sau ale publicităţii produsului.VIII.2. Principii generaleVIII.2.1. Un raport pentru produse conţinând o substanţa activa autorizata pentru un singur detinator al autorizatiei de punere pe piaţa
    Articolul 61(1) În mod normal, toate formele şi formularile precum şi toate indicatiile pentru o substanţa activa farmacologic continuta în medicamentele autorizate pentru un singur DAPP pot fi acoperite într-un singur raport periodic actualizat referitor la siguranţa.(2) În cadrul unui singur raport periodic actualizat referitor la siguranţa poate fi potrivita prezentarea separata a datelor referitoare la diferite forme de dozaj, la indicatii terapeutice sau categorii de populatie (copii faţă de adulti).Articolul 62(1) Dacă este acordată DAPP o autorizatie de punere pe piaţa ulterioară, pentru un produs care contine aceeasi substanţa activa cu aceea pentru care s-a acordat autorizatia anterioara aceluiasi DAPP, data de încheiere a primirii informatiei pentru rapoartele periodice actualizate referitoare la siguranţa pentru primul produs trebuie în mod normal să fie utilizata şi pentru urmatoarele RPAS comune acoperind primul şi urmatoarele produse.(2) Ciclul de transmitere va fi reinceput în mod normal odata cu acordarea urmatoarei autorizaţii de punere pe piaţa dacă nu sunt stabilite alte condiţii în termenii acordarii autorizatiei de punere pe piaţa (a se vedea secţiunea VIII.2.5.2 Circumstanţe care permit amendarea ciclului de depunere a RPAS).
    (3) În acest caz RPAS comune prezentate pentru ultima autorizatie de punere pe piaţa conform ciclului de transmitere cuprind datele pentru toate produsele anterioare.VIII.2.2. Produse care conţin combinatii de substante active    Articolul 63(1) Pentru combinatii de substante care sunt autorizate individual, informatia privind siguranţa utilizarii combinatiei fixe poate fi raportata fie într-un RPAS separat fie inclusa ca prezentari separate în raport pentru fiecare dintre componenti separat, în functie de circumstanţe.(2) Este considerata esenţială referirea incrucisata la toate RPAS.VIII.2.3. Scopul general al informăriiArticolul 64(1) Toate datele clinice şi non-clinice relevante privind siguranţa trebuie să acopere numai perioada raportului (informaţiile intervalului) cu excepţia informaţiilor referitoare la datele privind statutul legal al cererilor de autorizare şi reautorizarilor, precum şi date despre reactiile adverse grave nelistate (a se vedea secţiunea VIII.2.5.4 Informaţii de referinţa privind siguranţa).(2) Acestea trebuie să fie furnizate atât pentru perioada în cauza cat şi ca tabele rezumative conţinând informaţii cumulative începând de la Data de Nastere Internationala (DNI).Articolul 65(1) Principala preocupare a raportului trebuie să o constituie reactiile adverse.(2) În afară de cazul când este indicat altfel de medici, toate evenimentele (experientele) adverse raportate spontan trebuie considerate ca fiind reactii adverse la medicament; pentru cazurile din cadrul studiilor clinice şi cele din literatura acestea pot fi excluse numai dacă se considera şi de către raportor şi de către producător sau sponsor că nu sunt în legătură cu produsul.
    Articolul 66(1) Lipsa eficacitatii, mai ales în cazul medicamentelor utilizate pentru tratamentul situaţiilor care pun în pericol viaţa precum şi a altor catorva produse contraceptive şi vaccinuri (a se vedea secţiunea VII.5 Lipsa eficacitatii), poate reprezenta un risc semnificativ şi în acest sens poate fi o problemă de siguranţă.(2) Aceste tipuri de cazuri trebuie discutate în cadrul RPAS (a se vedea secţiunea VIII.3.8.1 Informaţii în legătură cu eficacitatea).Articolul 67(1) O crestere a frecventei rapoartelor pentru reactii adverse cunoscute a fost considerata în mod traditional ca o informatie noua, relevanta.(2) Desi astfel de cresteri ale frecventei de raportare trebuie să fie comentate în RPAS, nu este posibila furnizarea unor ghiduri specifice referitoare la ceea ce reprezinta cresterea raportarii sau metodele care trebuie să fie utilizate pentru cuantificarea acestei cresteri.
    (3) DAPP trebuie să furnizeze detalii privind metodele care au fost utilizate în aceasta problema.(4) În astfel de situaţii trebuie utilizat rationamentul pentru a aprecia dacă datele reflecta o schimbare semnificativa în aparitia reactiilor adverse sau a profilului de siguranţă şi dacă poate fi propusa o explicatie pentru o astfel de modificare (de exemplu populatia expusa, durata expunerii).VIII.2.4. Produse autorizate pentru mai mulţi deţinători ai autorizatiei de punere pe piaţa    Articolul 68(1) Dacă un produs este autorizat pentru mai mult de un DAPP, depunerea de RPAS comune este acceptata cu condiţia ca produsele sa ramana identice şi numai dacă RPAS sunt depuse independent de sau în numele DAPP respectiv pentru produsul sau.(2) Data de încheiere a primirii informaţiilor trebuie să se bazeze pe data de nastere utilizata pentru primul produs autorizat.
    Articolul 69Când datele primite de la o companie/companii partenera/partenere pot contribui semnificativ la analiza sigurantei şi pot influenţa orice modificari propuse sau efectuate ale informaţiilor despre produs ale DAPP care raporteaza, aceste date trebuie să fie incluse (indicand sursa lor) şi discutate în RPAS, chiar dacă se stie ca sunt incluse în RPAS al altui DAPP.VIII.2.5. Frecventa reexaminarii şi raportariiVIII.2.5.1. Cerinţele de raportare privind raportul periodic actualizat referitor la siguranţaArticolul 70RPAS trebuie depuse la urmatoarele intervale de timp de la Data de Nastere Europeana pentru toate medicamentele, exceptand cazul în care autorizatia de punere pe piaţa are prevederi diferite (a se vedea sect. VIII.2.5.2 Circumstanţe care permit amendarea ciclului de depunere a RPAS şi VIII.2.5.3 Elaborarea RPAS în acord cu DNI), după cum urmeaza:- imediat după solicitare- la fiecare 6 luni în primii doi ani după autorizare- anual în urmatorii doi ani- la prima reautorizare- la fiecare al cincilea an, o dată cu reautorizarea
    Articolul 71Dacă DAPP depune un Raport Cumulativ Prescurtat al cărui continut este descris în secţiunea VIII.4 Conţinutul RPAS tip Raport Cumulativ Prescurtat, sunt acceptate RPAS multiple la 6 luni.Articolul 72Data de încheiere a primirii informaţiilor poate fi stabilita în acord cu Data de Nastere Europeana (DNE) sau Data de Nastere Internationala a produsului.Articolul 73Fiecare RPAS trebuie să acopere perioada de timp de la ultimul raport actualizat şi trebuie depus în termen de 60 zile de la ultima data de încheiere a primirii informaţiilor.Articolul 74(1) DAPP trebuie să depună RPAS împreună cu cererea de reinnoire a autorizatiei cu cel puţin trei luni înainte de expirarea autorizatiei de punere pe piaţa în România.(2) Aceasta poate fi depusa chiar mai devreme pentru a usura coordonarea cu ciclul regulat de depunere a RPAS.(3) DAPP trebuie să-şi definitiveze datele nu mai tarziu de 60 zile înainte de depunerea cererii de reautorizare.(4) RPAS trebuie să acopere intervalul de timp de la ultimul RPAS.(5) Pentru prima reautorizare, trebuie furnizat ultimul RPAS de 6 luni; pentru urmatoarea reautorizare RPAS trebuie furnizate fie ca un singur RPAS pe toţi 5 anii, fie ca RPAS separate la 6 luni sau anuale acoperind în total 5 ani împreună cu un Raport Cumulativ Prescurtat (descris în secţiunea VIII.4 Conţinutul RPAS tip Raport Cumulativ Prescurtat).VIII.2.5.2. Circumstanţe care permit amendarea ciclului de depunere a raportului periodic actualizat referitor la siguranţaArticolul 75
    (1) Depunerea RPAS este parte a condiţiilor normale ale autorizatiei de punere pe piaţa.(2) Depunerea mai frecventa poate fi solicitata ca o condiţie a autorizarii.(3) În anumite circumstanţe poate fi adecvata depunerea mai puţin frecventa a acestora.    Articolul 76(1) Dacă este propus un amendament, solicitantul trebuie să depună, ca parte a cererii pentru autorizatia de punere pe piaţa, o cerere motivata pentru amendamentul care, dacă se aproba, devine parte a condiţiilor autorizarii.(2) Dacă se solicita un amendament după autorizare, o astfel de cerere trebuie să urmeze procedurile pentru variatia tip II.
    Articolul 77(1) Dacă este acceptata cererea pentru un amendament, autoritatea competentă va specifică amendamentele.(2) Depunerea RPAS cu o frecventa mai mica decat o dată la fiecare 5 ani nu este posibila deoarece RPAS este o parte integrală a cererii de reinnoire a autorizatiei.(3) Pot exista circumstanţe când autorităţile solicita un amendament al acestui ciclu.Articolul 78(1) Domeniile în care poate fi luat în considerare un amendament la ciclul depunerii RPAS includ:a) noi indicatii, forme farmaceutice, cai de administrare sau grupuri de populatie faţă de cele de la autorizarea initiala pentru substanţa activa;b) autorizatie noua pentru un produs care are:- aceeasi compozitie cantitativa şi calitativa în termenii substantei active şi a excipientilor şi- aceeasi forma farmaceutica şi aceeasi cale de administrare ca medicamentul autorizat anterior; medicamentul autorizat anterior trebuie să fi fost utilizat pe scara larga intr-unul sau mai multe state membre ale UE cu aceeasi/aceleasi indicatie/indicatii şi ar trebui să aibă o eficacitate bine recunoscută şi un nivel de siguranţă acceptabil pentru aceleasi indicatii terapeutice.c) dacă un medicament autorizat în UE prin procedura de recunoastere mutuala a avut o autorizatie în SMR pentru 1 an sau mai mult inaintea autorizarii prin recunoastere mutuala.Articolul 79(1)
     Dacă a existat o perioadă mare de timp între lansarea produsului oriunde în lume şi data autorizarii (de ex. mai mult de 1 an), periodicitatea RPAS poate fi revizuita.    (2) Aniversarea zilei de nastere în timpul anului care precede prima lansare poate fi aleasa pentru determinarea periodicitatii ulterioare a RPAS.VIII.2.5.3. Elaborarea raportului periodic actualizat referitor la siguranţa în acord cu data de nastere internationala    Articolul 80(1) Medicamentele care sunt de asemenea autorizate şi în afara UE pot avea şi o DNI.(2) Aceasta este data primei autorizaţii de punere pe piaţa pentru produs acordată DAPP în orice tara din lume.(3) Pentru medicamentele autorizate pentru prima data în UE, DNE este DNI.
    (4) Pentru considerente administrative, dacă este dorit de DAPP, DNI poate fi desemnata ultima zi a aceleasi luni în care a fost autorizat produsul.    Articolul 81(1) Cu scopul de a armoniza RPAS la nivel international, DAPP poate utiliza DNI pentru a determina data de încheiere a primirii informaţiilor în UE mai degraba decat DNE.(2) Dacă este utilizata DNI, prima data de încheiere a primirii informaţiilor trebuie să fie în 6 luni de la data autorizatiei de punere pe piaţa în UE, dacă nu au fost stabilite alte solicitări la momentul acordarii autorizatiei.(3) Indiferent dacă este utilizata DNI sau DNE, RPAS trebuie depus intotdeauna în 60 zile după data de încheiere a primirii informaţiilor.VIII.2.5.4. Informaţii de referinţa privind siguranţa
    Articolul 82(1) Obiectivul unui RPAS este de a stabili dacă datele înregistrate în timpul perioadei de raportare sunt în concordanta cu informaţiile anterioare privind siguranţa produsului şi de a indica dacă trebuie să fie facute modificari ale informaţiilor produsului.(2) Pentru a realiza aceasta comparatie sunt necesare informaţii de referinţa.Articolul 83Existenta unei surse de informaţii de referinţa ar usura abordarea practica, eficienta şi consistenta a evaluării sigurantei şi ar face RPAS un raport unic acceptat în toate zonele.Articolul 84(1) Este o practica comuna pentru DAPP sa elaboreze propriul Document al Companiei cu Informaţii Esentiale (DCIE) care să cuprindă materialele referitoare la siguranţa, indicatiile, dozarea, farmacologia şi alte informaţii privind produsul.(2) O optiune practica pentru fiecare DAPP în vederea raportarii periodice este de a utiliza, ca referinţa, informaţiile privind siguranţa continute în propriile documentele centrale DCIE, la care se va face referire ca Document al Companiei cu Informaţii privind Siguranţa (DCIS).Articolul 85(1) În scopul raportarii periodice de siguranţă, DCIS constituie baza pentru a aprecia dacă o reactie adversa la medicament este deja listata sau inca nelistata, termeni care au fost introdusi pentru a se putea face diferentierea de terminologia uzuala a caracteristicii de a fi asteptata care este utilizata în asociere cu informaţiile aprobate pentru produs.(2) Rezumatul caracteristicilor produsului din UE sau informaţiile produsului aprobat la nivel local continua să fie documentul de referinţa pe care este bazata caracteristica reactiei adverse de a fi asteptata în vederea raportarii locale de urgenta referitoare la siguranţa în perioada post-autorizare.VIII.2.5.5. Prezentarea datelor privind istoricul cazurilor individualeVIII.2.5.5.1. Surse de informare
    Articolul 86Informaţiile privind cazurile de reactii adverse de care dispun DAPP şi care trebuie incluse în RPAS provin din urmatoarele patru surse:a) Rapoarte directe către DAPP (sau sub controlul DAPP)- semnalari spontane de la medici- studii clinice sponsorizate de DAPP sau utilizarea la anumiti pacienti (compassionate use)b) Date din literaturac) Sistemele de raportare a reactiilor adverse ale autorităţilor competente- semnalari spontane şi nespontaned) Date din alte surse
    - raportări de reactii adverse, schimbate între parteneri contractuali- date din registre speciale asa cum sunt cele pastrate în centrele de monitorizare a toxicitatii de organ- rapoarte elaborate de către centrele de control a intoxicatiilor- bazele de date epidemiologiceVIII.2.5.5.2. Descrierea reactiei    Articolul 87DAPP va utiliza pentru descrierea reactiilor adverse din cadrul RPAS termeni aparţinând oricarei terminologii standard ("vocabular controlat" sau "dictionar de codificare").Articolul 88(1) Oricand e posibil, pentru descrierea reactiilor adverse trebuie utilizati termenii folositi de raportor.(2)
     Când termenii utilizati de raportor pentru definirea reactiei nu sunt corespunzatori şi semnificativi din punct de vedere medical, DAPP trebuie să foloseasca cea mai buna alternativa compatibila cu termenii reactiei din propriul dictionar de reactii adverse pentru a asigura cea mai exacta reprezentare posibila a termenilor originali.    (3) În astfel de circumstanţe trebuie să se aiba în vedere urmatoarele:- pentru ca informaţiile să fie disponibile la cerere, datele exacte (cuvant cu cuvant) furnizate de către raportor trebuie să fie pastrate în arhiva (în limba originala şi/sau sensul medical tradus în engleza dacă este posibil)- în absenta diagnosticarii de către medicul care raporteaza, o sugestie de diagnostic pentru complexul de simptome poate fi facuta de către DAPP şi utilizata pentru a descrie cazul, în plus faţă de prezentarea semnelor, simptomelor şi datelor de laborator raportate individual- dacă DAPP nu este de acord cu diagnosticul care este furnizat de către medic, acesta îşi poate exprima dezacordul în cadrul listarii cazurilor (a se vedea secţiunea VIII.3.7.3 Studiile publicate)- DAPP trebuie să raporteze şi sa incerce sa inteleaga toate informaţiile furnizate în raportul de caz (de exemplu anomalii ale testelor de laborator la care nu se face referire/care nu sunt evaluate de către raportor.    Articolul 89Dacă este necesar şi relevant, pot fi prezentate în enumerarea cazurilor doua tipuri de descrieri pentru semne, simptome sau diagnostic: întâi reactia asa cum a fost raportata în original; apoi dacă este diferita, interpretarea medicală facuta de DAPP (identificata prin asterisc sau alta metoda).VIII.2.5.5.3. Înregistrări prin listarea cazurilor şi/sau tabele rezumativeArticolul 90În functie de tipul sau sursa lor, cazurile de reactii adverse disponibile trebuie să fie prezentate sub forma de liste ale cazurilor şi/sau tabele rezumative.Articolul 91O înregistrare sub forma de lista a cazurilor furnizeaza informaţii cheie dar nu neaparat toate detaliile colectate în mod obisnuit în cazuri individuale; acest mod de înregistrare este de folos autorităţii competente pentru identificarea cazurilor pe care ar putea dori să le examineze complet prin solicitarea rapoartelor complete de caz.Articolul 92(1) DAPP trebuie să elaboreze aceasta lista a cazurilor cu o structura şi un continut logic pentru cazurile raportate direct lor (sau sub controlul lor) (a se vedea secţiunea VIII.2.5.5.1 Surse de informare) precum şi pentru cazurile primite de la autorităţile competente.(2) Ei ar trebui în mod obisnuit sa faca acelasi lucru şi pentru cazurile publicate (obisnuit bine documentate; dacă nu, poate fi posibil urmarirea împreună cu autorul).(3)
     Introducerea cazurilor individuale din surse secundare sau tertiare cum sunt partenerii contractuali şi registrele speciale (a se vedea secţiunea VIII.5.5.1 Surse de informare) ar putea sa nu fie posibila fără standardizarea componentelor datelor sau sa nu fie potrivita datorita lipsei informaţiilor iar o reprocesare sau reintroducere a unor astfel de informaţii de către DAPP ar putea fi inutila.    (4) De aceea, în aceste circumstanţe tabelele rezumative sau o posibila trecere în revista narativa a acestor date sunt considerate acceptabile.    Articolul 93(1) În plus faţă de inregistrarile sub forma de liste a cazurilor individuale, trebuie să fie în mod obisnuit prezentate tabelele rezumative cu termenii reactiilor adverse pentru semne, simptome şi diagnostice interesand toţi pacientii, pentru a furniza o vedere de ansamblu.(2) Astfel de tabele trebuie să fie bazate pe datele din listele cazurilor (de exemplu toate reactiile adverse grave şi toate reactiile adverse care nu sunt grave şi nu sunt listate), dar de asemenea şi pe alte cazuri pentru care trecerea în liste nu este solicitata (de exemplu reactii adverse care nu sunt grave şi care sunt listate).(3) Detalii se gasesc în secţiunile VIII.3.6.2 Cazuri prezentate sub forma de liste şiVIII.3.6.4 Tabele rezumative
    VIII.3. Model pentru raportul periodic actualizat referitor la farmacovigilenta    Articolul 94(1) Urmatoarele secţiuni prezinta un model de RPAS.(2) În fiecare secţiune sunt furnizate recomandarile referitoare la informaţiile ce trebuie incluse.VIII.3.1. IntroducereArticolul 95DAPP trebuie să faca o prezentare scurta dar completa a produsului, astfel încât raportul să poată fi de sine statator dar este de asemenea pus în legătură cu rapoartele şi circumstantele anterioare.
    Articolul 96(1) Trebuie facuta referire nu numai la produsul/produsele acoperit/acoperite de raport ci şi la cele excluse.(2) Excluderile trebuie să fie explicate; ele pot fi cuprinse într-un raport separat (de ex. pentru un produs care este o combinaţie).Articolul 97Dacă este cunoscut ca un RPAS pentru acelasi/aceleasi produs/produse va/vor fi depus/depuse de un alt DAPP iar o parte a datelor sunt incluse în raport (a se vedea secţiunea VIII.2.4 Produse autorizate pentru mai mult de un DAPP), trebuie avuta în vedere posibilitatea aparitiei duplicatelor.VIII.3.2. Statutul autorizatiei de punere pe piaţa la nivel mondial
    Articolul 98Aceasta secţiune a raportului furnizeaza informaţii cumulative.Articolul 99Urmatoarele informaţii trebuie furnizate de obicei sub forma unor tabele pentru toate tarile în care a fost luata o decizie de către autorităţile competente privind punerea pe piaţa referitoare la urmatoarele aspecte:- datele autorizatiei de punere pe piaţa şi reinnoirea ulterioară;- orice modificare a autorizatiei cum ar fi limitarea indicatiilor dacă este relevant pentru siguranţa;- indicatii de tratament şi grupuri speciale de populatie acoperite de autorizatia de punere pe piaţa, când sunt relevante;- lipsa aprobării, incluzând explicatii din partea autorităţii competente;- retragerea de către companie a unei cereri de autorizare depusa dacă este în legătură cu siguranţa sau eficacitatea;- data lansarii;- denumirea comerciala.Articolul 100
    (1) În mod specific indicatiile de utilizare, populatia tratata (de ex. copii faţă de adulti) şi formele de dozaj vor fi aceleasi în multe sau chiar cea mai mare parte a tarilor în care produsul este autorizat.(2) Când exista diferente importante care ar putea reflecta diferite tipuri de expunere a pacientilor, acest tip de informaţii trebuie anuntate.(3) Anuntarea informaţiilor menţionate la alineatul (2) este importanţa în special dacă exista diferente semnificative în informaţiile despre siguranţa nou raportate care sunt în relaţie cu astfel de expuneri diferite.    Articolul 101Dacă este mai convenabil şi mai util, poate fi considerata potrivita depunerea unor tabele separate privind statutul legal pentru diferitele utilizari sau forme ale produsului.Articolul 102
    Inregistrarea tarilor se face în ordinea cronologica a autorizarilor; tabelul 1.1 furnizeaza un exemplu în acest sens.VIII.3.3. Actualizarea acţiunilor intreprinse de autoritatea competentă sau de deţinătorul autorizatiei de punere pe piaţa din motive de siguranţă    Articolul 103Aceasta secţiune trebuie să includa detalii ale urmatoarelor tipuri de acţiuni în legătură cu siguranţa care au fost luate în timpul perioadei acoperite de raport şi între data de încheiere a primirii informaţiilor şi depunerea raportului:- retragerea sau suspendarea autorizatiei de punere pe piaţa;- nereinnoirea autorizatiei de punere pe piaţa;- restrictii în distribuţie;- suspendarea studiului clinic;- modificarea dozajului;- modificari ale populatiei ţinta sau a indicatiilor;- modificari ale formulării;- restrictii urgente din motive de siguranţă.
    Articolul 104Rationamentele privind siguranţa care au condus la aceste acţiuni trebuie să fie descrise şi adaugate în documentatie; trebuie descrisa de asemenea în copii adaugate, orice comunicare cu medicii (de exemplu scrisorile "Stimata doamna/Stimate domnule doctor") ca rezultat al unei astfel de acţiuni.VIII.3.4. Modificari ale informaţiilor de referinţa privind siguranţaArticolul 105(1) Trebuie utilizata ca referinţa versiunea DCIE cu DCIS în vigoare la inceputul perioadei acoperite de raport.(2) Trebuie numerotata, datata şi adăugată la RPAS şi cuprinde data ultimei revizuiriArticolul 106(1) Modificările DCIS precum noi contraindicatii, precautii, atenţionari, reactii adverse sau interactiuni facute deja în timpul perioadei acoperite de raport trebuie să fie descrise clar cu prezentarea secţiunilor modificate.(2) DCIS revizuit trebuie să fie utilizat ca referinţa pentru viitorul raport şi viitoarea perioada.Articolul 107(1) Cu excepţia situaţiilor de urgenta, poate fi necesar un anumit interval de timp înainte de a introduce modificările ce se intenţionează a fi facute la nivelul materialelor cu informaţii despre produs furnizate celor care prescriu produsul, farmacistilor şi consumatorilor.(2) De aceea, în timpul acestei perioade, documentul de referinţa amendat (DCIS) poate contine mai multe informaţii listate decat informaţiile despre produs existente în multe tari.
    Articolul 108(1) Când exista diferente semnificative între informaţiile din DCIS şi cele din rezumatul caracteristicilor produsului din UE (sau informaţiile de baza oficiale/documentele cuprinzand informaţiile despre produs aprobate în tara), DAPP trebuie să elaboreze un scurt comentariu în care să descrie diferentele locale şi consecintele lor asupra intregii evaluari a sigurantei şi asupra acţiunilor propuse sau initiate.(2) Acest comentariu poate fi furnizat intr-o scrisoare explicativa sau alta anexa care insoteste depunerea locala a RPAS.VIII.3.5. Expunerea pacientuluiArticolul 109(1) Când este posibil, evaluarea expunerii pacientului trebuie să acopere aceeaşi perioadă ca aceea a datelor provizorii privind siguranţa.(2) Desi este recunoscut ca de obicei sunt greu de obţinut şi de validat date exacte privind expunerea, trebuie să fie furnizata o estimare a numarului de pacienti expusi alaturi de metoda utilizata pentru a obtine estimarea.
    (3) Dacă este imposibil de apreciat numărul pacientilor trebuie să fie prezentată o explicatie şi o justificare.(4) În locul ei sunt considerate adecvate alte moduri de apreciere a expunerii asa cum sunt zile/pacient, numărul de prescriptii sau numărul de unităţi de dozaj; trebuie explicata metoda utilizata.(5) Dacă acestea sau alte moduri mult mai precise nu sunt disponibile, poate fi utilizat volumul vanzarilor.(6) Conceptul "doza zilnica definita" poate fi utilizat în realizarea evaluării expunerii pacientului.(7) Când este posibil şi relevant, trebuie furnizate date despre sex şi vârsta (în special copil faţă de adult).    Articolul 110Când un tip de rapoarte indica o problemă potentiala, trebuie prezentate, dacă sunt disponibile, detalii de tara (cu doza zilnica recomandata local) sau alte date (de exemplu indicatii, forme de dozaj).Articolul 111(1) Când în RPAS sunt incluse date din studiile clinice trebuie furnizat numitorul/numitorii relevant/relevanti.(2) Pentru studiile în desfăşurare şi/sau de tip "orb" trebuie facuta o evaluare a expunerii pacientului.VIII.3.6. Prezentarea istoricului cazurilor individualeVIII.3.6.1. Consideratii generaleArticolul 112(1)
     Date ulterioare ale cazurilor individuale pot fi obtinute după includerea lor în RPAS.    (2) Dacă astfel de informaţii sunt relevante pentru interpretarea cazului (impact semnificativ asupra descrierii sau analizei cazului) noile informaţii trebuie să fie prezentate în urmatorul RPAS iar corectarea sau clarificarea trebuie notate corelat cu descrierea initiala a cazului.    Articolul 113(1) Cu privire la literatura, DAPP trebuie să monitorizeze reviste medicale şi stiintifice recunoscute care conţin informaţii privind siguranţa relevante pentru produsele lor şi/sau sa faca uz de unul sau mai multe servicii de evaluare/conspectare a literaturii în acest scop.(2) Cazurile publicate, pot de asemenea, sa fi fost primite ca şi cazuri spontane, sa provina din studii clinice sponsorizate sau din alte surse.(3) Trebuie avuta grija pentru a include astfel de cazuri o sigura data.(4)
     De asemenea, nu are importanţa care este "sursa primara" a cazului; dacă exista o publicatie, aceasta trebuie să fie notata şi mentionata ca referinţa bibliografica.    VIII.3.6.2. Cazuri prezentate sub forma de liste    Articolul 114(1) Aceasta prezentare permite evitarea duplicatelor cazurilor raportate din literatura şi din sursele autorităţilor competente.(2) În aceasta listare trebuie incluse urmatoarele tipuri de cazuri:- toate reactiile adverse grave şi reactiile care nu sunt grave şi nu sunt listate, provenite din semnalarile spontane;- toate reactiile grave (atribuite medicamentului fie de către investigator fie de către sponsor), disponibile din studii sau din utilizarea la anumiti pacienti (compassionate use);- toate reactiile grave şi reactiile care nu sunt grave nelistate provenite din literatura;- toate reactiile grave provenite de la autorităţile competente.
    Articolul 115(1) Colectarea şi raportarea reactiilor adverse listate care nu sunt grave nu este obligatorie.(2) Prezentarea sub forma de liste a reactiilor adverse listate raportate spontan care nu sunt grave şi care au fost colectate se depun ca o anexa la RPAS numai atunci când se solicita de către autoritatea competentă.VIII.3.6.3. Prezentarea listata a cazurilorArticolul 116(1) Listarea cazurilor (a se vedea tabelul 1.4) trebuie să includa fiecare pacient numai o singură dată, indiferent de cat de multe reactii adverse sunt raportate pentru caz.(2) Dacă este mai mult de o reactie, acestea trebuie să fie toate menţionate dar cazul trebuie să fie listat sub reactia adversa cea mai grava (semn, simptom sau diagnostic), asa cum a apreciat DAPP.
    Articolul 117(1) Este posibil ca acelasi pacient sa manifeste reactii adverse diferite în ocazii diferite (saptamani separate în timpul unui studiu clinic).(2) Astfel de experiente vor fi probabil tratate ca rapoarte separate.(3) În astfel de circumstanţe, acelasi pacient poate apoi să fie inclus în listare mai mult decat o dată şi listarea trebuie să fie facuta cu referinţe incrucisate, atunci când este posibil.(4) Cazurile trebuie să fie organizate respectand schema de clasificare standard pe sisteme şi organe.Articolul 118Când sunt depuse RPAS comune pentru produsele comercializate de doi sau mai mulţi DAPP, listarea cazurilor ar trebui sa reflecte intotdeauna numele substantei active/medicamentului asa cum a fost raportat de către primul raportor.Articolul 119Urmatoarele titluri trebuie incluse în mod obisnuit în listarea cazurilor:- numărul de referinţa al DAPP pentru caz- tara în care s-a produs cazul- sursa (de ex. studiu clinic, literatura, spontan, autoritate competentă)- vârsta şi sexul- doza zilnica a produsului suspectat (şi dacă este relevant forma de dozaj sau calea de administrare)- data începerii reactiei (dacă nu este disponibila, se trece o estimare optima a timpului dintre începerea reactiei şi iniţierea tratamentului); pentru o reactie cunoscuta ca aparand după oprirea tratamentului se trece o estimare a timpului de intarziere a reactiei- datele tratamentului; dacă nu sunt disponibile se trece cea mai buna estimare a duratei tratamentului- descrierea reactiei asa cum a fost raportata şi când este necesar asa cum a fost interpretata de către DAPP (traducere în engleza când este necesar) (a se vedea secţiunea VIII.2.5.5.2 Descrierea reactiei)- rezultatul la nivelul pacientului (la nivelul cazului) de ex. rezolvat, letal, ameliorat, sechele, necunoscut; acesta trebuie să indice consecintele reactiei/reactiilor pentru pacient, folosind pentru multitudinea de reactii cea mai grava urmare- comentarii dacă sunt relevante (de ex. evaluarea cauzalitatii dacă producătorul nu este de acord cu raportorul; medicatia concomitenta suspectata a juca un rol direct sau prin interactiuni în generarea reactiei; indicatiile de tratament pentru produsul/produsele suspectat/suspectate; rezultatele intreruperii administrarii/reluării administrarii dacă sunt disponibile).
    Articolul 120În functie de produs sau circumstanţe, poate fi util sau practic, de a avea mai mult decat o listare a cazurilor asa cum sunt pentru diferite forme de dozaj sau indicatii, dacă astfel de diferentieri faciliteaza prezentarea şi interpretarea datelor.VIII.3.6.4. Tabele rezumativeArticolul 121(1) Trebuie prezentat în mod obisnuit un rezumat intreg pentru fiecare listare a cazului.(2) Aceste tabele conţin în mod obisnuit mai mulţi termeni decat pacienti.(3) Ar fi util de a avea tabele separate (sau coloane) pentru reactiile grave şi pentru reactiile care nu sunt grave, pentru reactiile listate şi cele nelistate; poate fi adecvata utilizarea altor rubrici (de ex. sursa raportului), (a se vedea tabelul 1.3).
    Articolul 122Când este necesar, trebuie să fie furnizate tabelele rezumative pentru reactiile raportate spontan, listate care nu sunt grave (a se vedea secţiunea VIII.3.6.3 Prezentarea listata a cazurilor).Articolul 123Termenii utilizati în aceste tabele trebuie să fie în mod obisnuit termenii folositi de DAPP pentru a descrie cazul (a se vedea secţiunea VIII.2.5.5.2 Descrierea reactiei).Articolul 124(1) Cu excepţia cazurilor obtinute de la autorităţile competente, datele referitoare la reactiile adverse grave provenite din alte surse (a se vedea secţiunea VIII.2.5.5.1 Surse de informare) trebuie să fie prezentate în mod normal numai sub forma tabelelor rezumative.
    (2) Dacă este util, tabelele pot fi clasificate după sursa informatiei sau tara.    Articolul 125Când numărul cazurilor este foarte mic sau informatia inadecvata pentru orice tip de tabele, este considerata ca fiind mai potrivita descrierea narativa decat un tabel formal.Articolul 126(1) Asa cum a fost descris anterior, datele din tabelele rezumative trebuie să fie datele intervalului la fel ca enumerarea din care au derivat.(2) Pentru reactiile adverse care sunt şi grave şi nelistate trebuie să fie furnizata o reprezentare cumulativa (de exemplu toate cazurile raportate la zi) în tabel/tabele sau narativa.
    VIII.3.6.5. Analiza istoricului cazului individual efectuata de către deţinătorul autorizatiei de punere pe piaţa    Articolul 127(1) Aceasta secţiune poate fi utilizata pentru scurte comentarii asupra datelor privind cazurile individuale; de exemplu pot fi prezentate discutii asupra unor constatari particulare grave sau neasteptate (natura lor, semnificatia medicală, mecanismul, frecventa raportarii, etc.).(2) Aici atenţia trebuie să fie concentrata asupra discutiei privind cazul individual şi nu trebuie facuta confuzie cu evaluarea globală în cadrul evaluării complete a sigurantei (a se vedea secţiunea VIII.3.9 Evaluarea globală a sigurantei).VIII.3.7. StudiiArticolul 128Trebuie să fie discutate toate studiile incheiate (non-clinice, clinice şi epidemiologice) care produc informaţii privind siguranţa, cu impact potenţial asupra informaţiilor produsului, toate studiile speciale planificate sau în desfăşurare şi studiile publicate care se adreseaza problemelor de siguranţă.
    VIII.3.7.1. Studii analizate recent    Articolul 129(1) Trebuie să fie descrise toate studiile relevante care conţin informaţii importante privind siguranţa şi studiile recent analizate în perioada raportarii incluzând informaţiile provenite din investigatiile epidemiologice, toxicologice şi de laborator.(2) Rezultatele şi tipul studiului trebuie să fie prezentate clar şi concis acordandu-se atenţie standardelor uzuale pentru descrierea şi analiza datelor, care sunt aplicate rapoartelor studiului clinic şi non-clinic.(3) Trebuie să fie anexate copii ale rapoartelor complete numai dacă se considera adecvat.VIII.3.7.2. Planificarea unor studii noi privind siguranţaArticolul 130
    Trebuie să fie descrise noile studii planificate sau conduse special pentru a examina o problemă de siguranţă (reala sau ipotetica) (de ex. obiective, date de inceput, data de încheiere stabilita, numărul subiectilor, rezumatul protocolului).    Articolul 131(1) Când este posibil şi relevant, dacă o analiza provizorie a fost parte a planului studiului, trebuie să fie prezentate rezultatele provizorii ale studiului în desfăşurare.(2) Când studiul este incheiat şi analizat, rezultatele finale trebuie să fie prezentate în urmatoarele RPAS asa cum este descris în secţiunea VIII.3.7.1 Studii analizate recent.VIII.3.7.3. Studiile publicateArticolul 132Rapoartele din literatura medicală şi stiintifica, incluzând rezumatele relevante publicate ale intalnirilor, conţinând constatari importante privind siguranţa (pozitive sau negative), trebuie să fie redate concis iar bibliografia trebuie mentionata.
    VIII.3.8. Alte informaţiiVIII.3.8.1. Informaţii în legătură cu eficacitatea    Articolul 133Pentru un produs utilizat în prevenirea sau tratamentul bolilor grave sau care pun în pericol viaţa, trebuie să fie descrisa şi explicata raportarea lipsei de eficacitate relevanta medical, care poate reprezenta un risc semnificativ la nivelul populatiei tratate.VIII.3.8.2. Informaţii recenteArticolul 134(1) În aceasta secţiune trebuie prezentată orice informatie importanţa noua, primita după ce baza de date a fost blocata pentru revizuirea şi elaborarea raportului.(2) Exemplele includ cazuri semnificative noi sau date ulterioare importante.(3) Aceste date noi trebuie să fie luate în consideratie în cadrul evaluării globale a sigurantei (a se vedea secţiunea VIII.3.9 Evaluarea globală a sigurantei).VIII.3.9. Evaluarea globală a siguranteiArticolul 135(1) DAPP trebuie să furnizeze o analiza concisa a datelor prezentate, ţinând cont de orice informatie recenta (a se vedea secţiunea VIII.3.8.2 Informaţii recente) urmata de evaluarea importantei datelor colectate în timpul perioadei respective.(2) DAPP trebuie să analizeze de asemenea experienta cumulata şi să evidenţieze orice noua informatie privind:- o schimbare a caracteristicilor reactiilor listate (de ex. severitate, rezultat, populatie ţinta)- reactii grave nelistate, situate în perspectiva rapoartelor cumulate- reactii care nu sunt grave şi nu sunt listate- o crestere a frecventei raportarii reactiilor listate, incluzând comentarii, dacă se considera ca datele reflecta o modificare semnificativa a aparitiei reactiei adverse.
    Articolul 136(1) Raportul trebuie de asemenea să se refere explicit la orice noua problema de siguranţă privind:- interactiunile medicamentoase- experienta privind supradozajul, intentionat sau accidental şi tratamentul lui- abuzul de medicamente sau intrebuintarea gresita a acestora- experiente pozitive sau negative în timpul sarcinii sau al alaptarii- experiente la nivelul grupurilor speciale de pacienti (copii, varstnici, insuficienta de organ)- efectele tratamentului de lunga durata.(2) Lipsa informaţiilor noi semnificative trebuie mentionata pentru fiecare aspect.VIII.3.10. Concluzii
    Articolul 137Concluziile trebuie să:- indice care date privind siguranţa nu rămân în concordanta cu experienta anterioara acumulata şi cu informaţiile de referinţa despre siguranţa;- specifice şi să justifice orice actiune recomandata sau initiata.Articolul 138Luand decizia de a amenda RCP, DAPP trebuie să depună cerere de: variatie în acelasi timp cu RPAS sau, dacă nu este posibil, trebuie să stabileasca un program pentru depunere.VIII.4. Conţinutul raportului periodic actualizat referitor la siguranţa tip Raport Cumulativ PrescurtatArticolul 139(1) Raportul Cumulativ Prescurtat nu trebuie să repete informatia deja inclusa în RPAS.
    (2) Dacă este o necesitate, solicitantul trebuie să faca referire incrucisata la secţiunile relevante ale RPAS corespunzător.(3) Raportul Cumulativ Prescurtat trebuie să includa urmatoarele aspecte:- estimarea expunerii pentru perioada acoperita, exprimata în numar de pacienti;- tabele cumulative rezumative ordonate pe sisteme şi organe, gravitate sau caracteristica de a fi listata;- o vedere de ansamblu a problemelor de siguranţă care au aparut, au fost rezolvate sau sunt inca nerezolvate pe întreaga perioadă.    Capitolul IX Studii privind siguranţa efectuate în perioada post-autorizare şi sponsorizate de către companieArticolul 140(1) Este bine cunoscut ca exista o nevoie continua de monitorizare a sigurantei medicamentelor asa cum sunt ele utilizate în practica clinica.
    (2) Schemele de raportare spontana furnizeaza precoce importante semnale de atenţionare privind riscul potenţial şi de asemenea furnizeaza o metoda de supraveghere continua.(3) De asemenea, pot fi necesare studii oficiale pentru a evalua siguranţa, în special pentru confirmarea, caracterizarea şi cuantificarea riscurilor posibile identificate într-un stadiu precoce al dezvoltării produsului sau în timpul utilizarii pe piaţa (a se vedea secţiunea X.1.1 Evaluarea beneficiilor).(4) Astfel de studii pot fi utile în identificarea precoce a reactiilor nesuspectate sau în confirmarea profilului sigurantei medicamentului în condiţiile de comercializare.    Articolul 141Recomandarile Regulilor de buna practica în studiul clinic aprobate prin Ordinul ministrului sănătăţii nr. 1.236/2004 nu se aplică la studiile farmacoepidemiologice bazate pe observatie.IX.1. Recomandari privind desfăşurarea studiilor
    Articolul 142Aceste recomandari se referă la conducerea studiilor sponsorizate sau parţial sponsorizate de către industria farmaceutica care evalueaza siguranţa la om a produselor cu autorizatie de punere pe piaţa.Articolul 143(1) Ele se referă la toate studiile sponsorizate de companii care sunt realizate pentru evaluarea sigurantei produselor autorizate.(2) Sunt incluse studii în care medicamentul este furnizat de compania care sponsorizeaza şi acelea în care medicamentul este prescris în mod normal, atât în practica generală cat şi în condiţii de spitalizare.Articolul 144(1)
     Recomandarile furnizeaza un cadru care permite utilizarea unei varietati de metode pentru a evalua siguranţa produselor autorizate.    (2) Deoarece este recunoscut ca proiectul studiului utilizat trebuie să fie ajustat în cazul produselor speciale şi riscurilor, ghidurile definesc principiile esentiale care să fie aplicate intr-o varietate de situaţii.(3) Datorita faptului ca metodele de studiu continua să se dezvolte este nevoie de o revizuire regulata a acestor ghiduri pentru a asigura ca ele reflecta progresele facute în evaluarea sigurantei produsului.    Articolul 145(1) Recomandarile se referă la acele studii în care exista probleme de siguranţă cunoscute în investigare şi/sau când numărul pacientilor care vor fi inclusi în studiu vor adauga date semnificative la datele de siguranţă ale produsului/produselor existente deja.(2) În cursul desfăşurării studiului pentru un produs autorizat care în mod normal ar iesi în afara domeniului de aplicare al acestor recomandari poate fi identificat în mod neasteptat un risc.(3)
     În acest caz este de asteptat ca DAPP şi în mod special persoana calificata responsabila cu activităţile de farmacovigilenta sa informeze imediat autoritatea competentă şi sa furnizeze un scurt raport privind evolutia la anumite intervale şi la sfârşitul studiului asa cum este solicitat de către autorităţi.    Articolul 146După ce un produs a fost pus pe piaţa, studiile clinice care exploreaza de exemplu unele noi indicatii, noi metode de administrare sau noi combinatii, sunt considerate a fi studii pentru medicamente noi şi nu sunt acoperite de acest capitol.Articolul 147În caz de dubiu, dacă un studiu are sau nu loc sub jurisdictia prezentelor ghiduri, compania trebuie să discute protocolul de intentie cu autorităţile competente ale statelor unde se va desfăşura studiul.IX.2. Obiectivele şi extinderea studiilor privind siguranţa din perioada post-autorizareArticolul 148(1) Studiile din perioada post-autorizare pot fi conduse cu scopul identificarii problemelor de siguranţă nerecunoscute anterior (generarea ipotezelor), investigarii riscurilor posibile (testarea ipotezelor cu scopul de a demonstra o asociere cauzala) sau confirmarii profilului de siguranţă asteptat al produsului în condiţiile de comercializare.(2) Ele pot fi de asemenea efectuate pentru a cuantifica reactiile adverse stabilite şi pentru a identifica factorii de risc.Articolul 149Situaţiile în care studiile pot fi considerate adecvate includ:- produse cu o structura chimica noua sau un nou mod de actiune;- atunci când exista o incertitudine cu privire la relevanta clinica a unui efect toxic observat la animale;- atunci când exista o incertitudine cu privire la profilul de siguranţă;- atunci când este necesară o mai buna cuantificare a reactiilor adverse identificate în studiile clinice şi o elucidare a factorilor de risc;- atunci când exista o utilizare mare care solicită monitorizarea de către un specialist.
    Articolul 150(1) Pot fi adecvate o varietate de proiecte incluzând studiile tip cohorta sau studii de supraveghere a cazului sau studii caz-control.(2) Studiile clinice care implica distribuire sistematica a tratamentului (de exemplu randomizare) pot fi de asemenea utilizate pentru a evalua siguranţa produselor autorizate.(3) Astfel de studii clinice trebuie de asemenea să respecte prevederile Regulilor de buna practica în studiul clinic aprobate prin Ordinului ministrului sănătăţii nr. 1236/2004 pentru aprobarea Regulilor de buna practica în studiul clinic (a se vedea secţiunea IX.3.4 Studiile clinice).Articolul 151(1) Proiectul ce va fi utilizat va depinde de obiectivele studiului, care trebuie să fie clar definite în protocolul studiului.(2)
     În protocol trebuie identificata orice problema specifică investigata privind siguranţa şi trebuie solutionata în mod specific cu ajutorul metodelor propuse.    IX.3. Proiectul studiilorIX.3.1. Studiile de tip cohorta    Articolul 152(1) Pacientilor nu trebuie să li se prescrie medicamente în alt mod decat asa cum se face în practica medicală curenta.(2) Pentru ca un studiu să fie considerat observational, nu trebuie să existe constrangeri ale prescriptiilor facute de medici sau influente asupra practicii clinice normale.Articolul 153(1) Populatia studiata trebuie să fie cat se poate de reprezentativa pentru populatia generală de utilizatori şi să fie neselectata, excepţie facand cazul în care este specificat tintit prin obiectivele studiului (de exemplu un studiu pentru varstnici).(2) Criteriile de excludere trebuie să fie limitate la contraindicatiile din RCP.(3) În studiile prospective, medicilor implicati în studiu trebuie să li se furnizeze RCP-urile pentru toate produsele ce vor fi utilizate.(4) Dacă produsul este utilizat în afara indicatiilor din RCP la indicatia medicului, astfel de pacienti trebuie să fie inclusi în analiza concluziilor studiului.Articolul 154(1) Studiile de tip cohorta trebuie să includa în mod normal un grup/grupuri de control adecvat/adecvate.
    (2) Grupul/grupurile de control va/vor include în mod normal pacienti cu boala/indicatia/bolile/indicatiile relevante pentru studiul initial al produsului şi astfel de pacienti vor fi tratati în mod normal cu o terapie alternativa.    Articolul 155Medicamentul/medicamentele trebuie să fie prescris/prescrise intr-o maniera obisnuita, de exemplu un formular scris de medicul responsabil sau prin proceduri obisnuite de spital.Articolul 156(1) Decizia de a prescrie un medicament trebuie să fie separata clar de decizia de a include acel pacient în studiu.(2) Justificarea de a utiliza medicamentul trebuie să fie mentionata de către medic în fisa pacientului în cadrul documentelor studiului.
    Articolul 157Protocolul trebuie să stipuleze numărul minim şi maxim de pacienti ce vor fi inclusi de un singur medic.IX.3.2. Studii caz-controlArticolul 158(1) Studiile caz-control sunt conduse în mod obisnuit retrospectiv.(2) Comparatia este facuta între expunerea la medicament a cazurilor cu boala/eveniment de interes şi grupul de control fără boala/eveniment.(3) Proiectul studiului trebuie să incerce sa tina cont de sursele cunoscute de eroare sistematica şi confuzie.
    IX.3.3. Supravegherea cazului    Articolul 159(1) Scopul supravegherii cazului este de a studia pacientii cu boli pentru care este probabil ca anumite cazuri să fie în relaţie cu medicamentul şi de a stabili expunerea la medicament.(2) DAPP care sponsorizeaza astfel de studii trebuie să fie în legătură stransa în special cu autoritatea competentă relevanta cu scopul de a determina cele mai adecvate măsuri pentru raportarea cazurilor.IX.3.4. Studiile cliniceArticolul 160(1)
     Uneori, pentru a clarifica mecanismul reactiilor adverse şi pentru a identifica metodele pentru prevenirea lor, sunt necesare studii clinice specifice (studii privind farmacocinetica, farmacodinamica sau de farmacogenetica).    (2) Studiile clinice cuprinzatoare pot fi de asemenea utile pentru investigarea problemelor de siguranţă în perioada post-autorizare şi acestea pot implica repartizare randomizata la tratament.(3) Din alt punct de vedere, trebuie facut un efort pentru a studia pacientii pe cat posibil în condiţii normale.(4) Criteriile de excludere trebuie să fie în mod obisnuit limitate la contraindicatiile din RCP, în afară de cazul când ele sunt strans legate de obiectivele speciale ale studiului.(5) Studiile clinice trebuie de asemenea să respecte Regulile de buna practica în studiul clinic aprobate prin Ordinul ministrului sănătăţii nr. 1.236/2004 pentru aprobarea Regulilor de buna practica în studiul clinic în ceea ce priveste rapoartelor finale.(6) Studiile post-autorizare calificate ca studii clinice trebuie să respecte prevederile Ordinului ministrului sănătăţii nr. 615/21.05.2004 pentru aprobarea Reglementarilor privind implementarea regulilor de buna practica în desfăşurarea studiilor clinice efectuate cu medicamente de uz uman şi ghidurile de implementare.IX.4. Conducerea studiilor    Articolul 161(1) Responsabilitatea pentru conducerea unui studiu trebuie să fie asigurată de sponsor, în mod obisnuit de departamentul medical al DAPP.(2) Studiul trebuie să fie supervizat de către monitorul/monitorii desemnat/desemnaţi din tara în care studiul va fi condus şi al cărui/ale caror nume trebuie să fie mentionat/menţionate în documentele studiului.(3) Se va acorda atenţie numirii unui grup independent de consultanţă pentru monitorizarea datelor şi supravegherea studiului.IX.5. Legătură cu autorităţile competenteArticolul 162(1) DAPP care propun efectuarea unui studiu post-autorizare sunt sfatuiti sa discute proiectul de protocol într-un stadiu incipient, cu autoritatea competentă şi cu experti independenti.
    (2) O atenţie speciala trebuie acordată problemelor specifice de siguranţă, care pot cere investigatii.(3) În desfăşurarea studiilor post-autorizare trebuie luate în considerare reglementarile în vigoare existente.    Articolul 163(1) Înainte de începerea studiului, trebuie finalizat un protocol care explica scopurile şi obiectivele studiului, metodele de utilizat (inclusiv analiza statistica şi justificarea dimensiunii mostrei) şi evidenta care trebuie mentinuta.(2) DAPP trebuie să depună protocolul şi orice comunicari propuse pentru medici, la autoritatea competentă, cu cel puţin o luna înainte de începerea planificata a studiului; autorităţile pot face comentarii dacă e necesar.(3) Responsabilitatea pentru conducerea Studiului va rămâne, oricum, companiei farmaceutice care sponsorizeaza.
    Articolul 164DAPP trebuie să informeze autoritatea competentă când anume a inceput studiul şi la fiecare 6 luni sau când va cere autoritatea competentă şi va furniza în mod normal un raport asupra progresului facut.Articolul 165Pentru studii de tip cohorta, este recomandat urmatorul continut al rapoartelor privind evolutia studiului:- tabel cu numărul de pacienti identificati ca fiind corespunzatori criteriilor de includere în studiu, pacienti intrati şi pacienti urmariti;- estimarea expunerii totale a pacientului la produsul/produsele investigat/investigate, în ani, luni sau zile/pacient;- statutul tuturor pacientilor care au incheiat studiul, de exemplu cu/fără tratament, decedati, pierduti;- tabel cu motivele pentru care a fost intrerupt tratamentul în timpul studiului;- listarea individuala a cauzelor pentru fiecare moarte şi caz spitalizat;- tabel cu toate evenimentele adverse grave (forma numerica şi listare); dacă exista mai multe medicamente în studiu, datele trebuie raportate separat pentru fiecare medicament.
    Articolul 166(1) În general, trebuie incluse numai datele listate mai sus.(2) Alte informaţii nu trebuie incluse fără o discutie în prealabil cu autoritatea competentă.(3) După ce parcurge raportul, autoritatea competentă poate cere informaţii în plus.Articolul 167(1) Trebuie indeplinite cerinţele legale obisnuite pentru raportarea reactiilor adverse suspectate.
    (2) DAPP trebuie să garanteze ca este informat de aparitia reactiilor adverse grave suspectate şi ca vor raporta aceste reactii adverse autorităţii competente în termen de 15 zile de la primire.(3) Reactiile adverse care nu sunt grave şi evenimentele care nu sunt suspectate de investigator ca ar fi reactii adverse, nu trebuie să fie raportate individual, dar trebuie insumate în raportul final.(4) Rapoartele privind reactiile adverse grave care s-au manifestat în studiile post-autorizare trebuie incluse şi ele în RPAS.(5) Persoana calificata responsabila cu activităţile de farmacovigilenta trebuie să furnizeze autorităţii competente orice informatie relevanta pentru evaluarea beneficiilor şi riscurilor produse de medicament, inclusiv informaţiile adecvate din studiile de siguranţă post-autorizare.    Articolul 168(1) Un raport final asupra studiului trebuie trimis autorităţii competente, în termen de 3 luni de când s-a incheiat urmarirea.
    (2) În cazul ideal, acesta ar trebui să fie un raport complet, dar poate fi acceptat şi un raport preliminar scurt în termen de 3 luni, urmat de un raport complet în termen de 6 luni de la terminarea studiului.(3) DAPP trebuie să respecte prevederile Ordinului ministrului sănătăţii nr. 1.236/2004 pentru aprobarea Regulilor de buna practica în studiul clinic în ceea ce priveste rapoartelor finale.(4) Constatarile studiului trebuie inaintate pentru a fi publicate.    Articolul 169În cazul produselor autorizate prin procedura centralizata, trebuie de asemenea trimise la EMEA rapoartele privind evolutia studiului şi rapoartele finale; este posibil ca aceasta sa ceara o adaptare pentru a se potrivi cu nevoile studiilor individuale.IX.6. Promovarea medicamentelor
    Articolul 170Studiile post-autorizare nu trebuie planificate sau conduse în scopul de a promova folosirea medicamentelor.Articolul 171Reprezentantii şi compania nu trebuie implicati în studiu intr-o maniera care ar putea fi interpretata ca exercitiu promotional.IX.7. Participarea medicilorArticolul 172Plata poate fi oferita medicului ca recompensa pentru timpul acordat în plus şi cheltuielile survenite.Articolul 173
    Nici un stimulent nu trebuie oferit, cerut sau dat unui medic pentru a participa la un studiu post-autorizare.IX.8. Probleme etice    Articolul 174(1) Trebuie mentinute intotdeauna cele mai inalte standarde profesionale de confidentialitate şi de conducere a studiului şi trebuie urmata legislatia naţionala relevanta privind protectia datelor.(2) Dreptul pacientului la confidentialitate este suprem.(3) Identitatea pacientilor în documentele studiului trebuie să fie codificata şi numai persoane autorizate trebuie să aibă acces la detalii personale de identificare, dacă procedura de verificare a datelor cere cercetarea unor astfel de detalii.(4) Detaliile personale de identificare trebuie tinute intotdeauna secrete (a se vedea de asemenea ghidurile Reguli de buna practica în studiul clinic).Articolul 175(1) Responsabilitatea pentru colectarea informaţiilor din fisele medicale individuale revine medicului care ingrijeste pacientul.(2) Astfel de informaţii trebuie directionate către medicul numit de sponsor, care este prin urmare responsabil pentru gestionarea unor astfel de informaţii.Articolul 176Este necesară opinia Comisiei de etica dacă pacientii urmeaza a fi abordati pentru informaţii, dacă urmeaza a se efectua investigatii suplimentare sau dacă se propune să se repartizeze sistematic pacienti pentru tratamente.IX.9. Procedura pentru reclamatii
    Articolul 177Un studiu post-autorizare, care ofera motive de ingrijorare, trebuie trimis la autoritatea competentă sau, dacă e cazul, la alte organisme din cadrul statelor membre ale UE care sunt considerate a avea atribuţii în domeniu.    Capitolul X Evaluarea permanenta a farmacovigilentei în timpul perioadei post-autorizareArticolul 178Acordarea unei autorizaţii de punere pe piaţa pentru un medicament semnifica faptul ca este considerat a avea un raport multumitor beneficiu/risc, în condiţiile definite de RCP, pe baza informaţiilor disponibile în acea perioada.Articolul 179(1)
     În timpul perioadei post-autorizare medicamentul va fi folosit în situaţii diferite de cele din studiile clinice şi este posibil ca un numar mai mare de pacienti să fie expusi.    (2) Vor fi generate mai multe informaţii noi, ceea ce poate avea un impact asupra beneficiului sau riscului medicamentului şi evaluarea acestor informaţii trebuie să fie un proces permanent, atât în cadrul companiilor farmaceutice cat şi în cadrul autorităţii competente.    Articolul 180Atât DAPP cat şi autoritatea competentă trebuie să fie la curent cu toate informaţiile relevante, pentru a îndeplini urmatoarele responsabilităţii:- să asigure ca se iau masurile corespunzătoare ca reactie la noile dovezi care afectează raportul beneficiu/risc;- sa informeze continuu pacientii şi pe cei care au prescris medicamentul respectiv, prin schimbari ale informaţiilor produsului autorizat şi prin comunicare directa.Articolul 181(1) Responsabilitatile legale ale DAPP şi în particular, ale persoanei calificate responsabila cu activităţile de farmacovigilenta, sunt prevăzute în CAPITOLUL III Rolul şi responsabilitatile deţinătorului autorizatiei de punere pe piaţa a acestui capitol.
    (2) Persoana calificata responsabila cu activităţile de farmacovigilenta trebuie să furnizeze autorităţii competente orice informatie relevanta pentru evaluarea beneficiilor şi riscurilor produse de medicament, inclusiv informaţiile adecvate din studiile de siguranţă post-autorizare.    Articolul 182(1) În cazul când devin accesibile informaţii noi sau modificate, care pot influenţa întreaga evaluare a raportului beneficiu/risc a unui medicament, DAPP trebuie să informeze imediat toate autorităţile competente din tarile în care produsul este autorizat şi, în plus, secretariatul EMEA, pentru produsele care sunt autorizate prin procedura centralizata.(2) Acolo unde autoritatea competentă identifica noi informaţii sau informaţii modificate care pot influenţa întreaga evaluare a raportului beneficiu/risc, este recomandabil de obicei ca aceasta sa comunice problema DAPP într-o perioadă de timp care să permită ca astfel de informaţii să fie impartasite cu alte autorităţi competente.(3) Un raport cuprinzator care evalueaza problema şi riscurile în contextul beneficiilor, trebuie depus cu prima ocazie şi nu mai tarziu decat data convenita specificata în comunicarile scrise dintre autoritatea competentă şi DAPP.(4) Raportul trebuie să fie trimis către toate autorităţile competente din statele membre ale UE în care medicamentul a fost autorizat, ANM şi, în plus, secretariatului EMEA, pentru medicamente care sunt autorizate prin procedura centralizata.
    Articolul 183Autorităţile competente sunt responsabile de furnizarea rapoartelor privind reactiile adverse grave care au avut loc pe teritoriul lor; rapoartele trebuie trimise DAPP în interval de 15 zile de la receptionarea lor.Articolul 184Urmatoarele secţiuni furnizeaza principiile pe care trebuie să se bazeze evaluarea raportului beneficiu/risc şi prezinta pasii pe care DAPP şi autoritatea competentă îi pot intreprinde pentru a efectua o modificare în raportul beneficiu/risc.X.1. Principiile evaluării raportului beneficiu/riscArticolul 185(1)
     Întreaga evaluare a raportului beneficiu/risc trebuie să tina seama de toate beneficiile şi riscurile la care se face referire mai jos.    (2) Evaluarea raportului beneficiu/risc trebuie realizata separat în contextul fiecarei indicatii care poate avea un impact asupra concluziilor şi acţiunilor.X.1.1. Evaluarea beneficiilor    Articolul 186(1) Când este identificat un risc nou sau o modificare a riscului, este important să se reevalueze beneficiul medicamentului folosind toate datele disponibile.(2) Beneficiul unui medicament poate fi vazut ca ameliorarea bolii în asociere cu folosirea sa; beneficiul se compune din 3 parametri:- proportia în care medicamentul vindeca sau amelioreaza boala sau simptomele;- frecventa raspunsului;- durata raspunsului.
    Articolul 187(1) Trebuie luata în considerare de asemenea orice informatie disponibila despre intrebuintarea gresita a medicamentului şi despre nivelul compliantei în practica clinica, care pot avea un impact asupra beneficiului medicamentului.(2) Trebuie să fie luata în considerare calitatea diferitelor tipuri de dovezi ale beneficiului.(3) Eficacitatea şi beneficiul trebuie să fie exprimate, pe cat posibil, în termeni cantitativi, într-un mod care le face comparabile cu exprimarea riscurilor.X.1.2. Evaluarea riscurilorArticolul 188(1) Evaluarea riscurilor implica un proces treptat care cere identificarea, confirmarea şi caracterizarea (inclusiv identificarea factorilor de risc determinanti) şi cuantificarea riscurilor din punct de vedere al sigurantei medicamentului asupra populatiei expuse.(2) Evaluarea globală a riscului trebuie să ia în considerare surse multiple de informare cum sunt:- rapoarte spontane de reactii adverse, naţionale şi internationale;- date privind reactii adverse din studii şi, unde e posibil, din studii experimentale clinice, care pot fi sau nu sponsorizate de companie;- studii de laborator în vitro şi în vivo;- literatura stiintifica din toata lumea;- investigatii asupra calităţii farmaceutice;- date despre vanzari şi utilizarea produsului.Articolul 189(1) Când sunt identificate posibile riscuri din punct de vedere al sigurantei produsului, care au un impact asupra sau care pot influenţa balanta beneficiu/risc, DAPP trebuie să propuna studii corespunzătoare.(2) Astfel de studii trebuie să investigheze mai departe natura riscului/riscurilor şi frecventa cu care se produce/produc, cu condiţia ca astfel de studii sa nu determine un risc inacceptabil pentru pacientii implicati.(3) Asemenea studii trebuie să respecte normele prevăzute în CAPITOLUL IX Studii privind siguranţa efectuate în perioada post-autorizare şi sponsorizate de către companie.Articolul 190Aspecte importante, care trebuie luate în calcul în evaluarea riscului, includ: dovada pentru asocierea cauzala, gravitatea, frecventa absoluta şi relativa şi factori care pot permite măsuri preventive.Articolul 191Trebuie luata în considerare calitatea diferitelor tipuri de dovezi ale riscului.X.1.3. Evaluarea raportului beneficiu/risc
    Articolul 192(1) Ori de cate ori e posibil, beneficiile şi riscurile trebuie să fie luate în considerare în termeni absoluti şi în comparatie cu tratamente alternative.(2) Gradul de risc care poate fi considerat acceptabil este dependent de gravitatea bolii care e tratata; de exemplu:- în tratamentul unei boli cu mortalitate mare, un risc înalt de reactii adverse letale poate fi acceptabil, dat fiind ca beneficiile asociate cu tratamentul s-au aratat a fi mai mari;- pentru medicamente utilizate în boli cronice sau în prevenirea bolilor care dau infirmitati, dacă exista o imbunatatire substantiala în prognosticul sau calitatea vietii, poate fi acceptabil un anumit nivel al riscului;- în situaţiile în care principalul beneficiu este usurarea simptomelor pentru boli minore ale subiectilor sanatosi sau când subiectii sunt tratati nu numai pentru beneficiul lor propriu dar şi pentru beneficiul comunităţii (de exemplu vaccinare), standardele de siguranţă trebuie să fie deosebit de inalte.X.2. Îmbunătăţirea raportului beneficiu/riscArticolul 193(1)
     DAPP trebuie să aibă ca scop atingerea unui raport beneficiu/risc cat se poate de bun pentru un medicament individual şi să asigure ca în cazul unui medicament, consecintele adverse nu depasesc beneficiile în populatia tratata.    (2) Raportul beneficiu/risc al unui medicament nu poate fi considerat izolat dar trebuie să fie comparat cu profilul altor tratamente efectuate pentru aceeasi boala.    Articolul 194(1) Raportul beneficiu/risc poate fi îmbunătăţit fie prin cresterea beneficiilor fie prin reducerea riscurilor, minimizand factorii de risc (de exemplu prin contraindicatii în cazul pacientilor cu risc sau prin reducerea dozei, introducerea de teste care preced tratamentul pentru a identifica pacientii cu risc sau monitorizare în timpul tratamentului pentru diagnosticul precoce al riscurilor care sunt reversibile).(2) Când se propun măsuri pentru a imbunatati raportul beneficiu/risc al unui produs (de exemplu prin restrictionarea folosirii sale de către un grup de pacienti la care beneficiul este sigur sau unde nu exista alternativa), trebuie luata în calcul fezabilitatea acestor măsuri în condiţii normale de utilizare.Articolul 195
    Urmatoarele tipuri de măsuri pot fi necesare şi pot fi preluate voluntar de către DAPP sau prin obligativitate de către autorităţile competente conform legislaţiei:a) variatia autorizatiei de punere pe piaţa cu privire la indicatii, recomandari de doze, contraindicatii, atenţionari sau efecte adverse şi în consecinţa:- modificarea RCP şi a prospectului pentru pacient, conform autorizatiei de punere pe piaţa,- modificarea materialului publicitar,b) furnizarea directa pentru medici a informaţiilor importante privind siguranţa (de exemplu prin scrisori şi/sau buletine).    Articolul 196(1) Dacă exista noi motive de ingrijorare privind siguranţa, DAPP trebuie să trimita restrictii urgente de siguranţă în concordanta cu Ordinul ministrului sănătăţii nr. 89/02.02.2004 pentru aprobarea reglementarilor privind procesul de evaluare a variatiilor la termenii autorizatiei de punere pe piaţa şi Ordinul ministrului sănătăţii nr. 90/02.02.2004 pentru aprobarea modului de solutionare a cererilor privind modificările care reprezinta extensii de linie pentru medicamente de uz uman autorizate în România prin procedura naţionala după 01.01.2001.(2) Aceste măsuri trebuie comunicate imediat autorităţilor competente.
    (3) Dacă nu se ridica nici o obiectie în 24 ore, restrictiile urgente de siguranţă pot fi stabilite şi cererea corespunzătoare pentru variatie poate fi trimisa fără intarziere autorităţilor competente şi, în cazul medicamentelor autorizate prin procedura centralizata, către EMEA.(4) O restrictie urgenta de siguranţă poate fi initiata şi de autorităţile competente şi de Comisia Europeana.    Articolul 197(1) Când apare orice modificare semnificativa a informatiei privind siguranţa, continuta în RCP, medicii trebuie informati prompt şi trebuie să li se furnizeze noul RCP.(2) Prospectul pentru pacient trebuie de asemenea să fie actualizat şi facut disponibil o dată cu medicamentul (a se vedea secţiunea X.4 Comunicare).X.3. Retragerea unui medicament de pe piaţa, pe baza raportului beneficiu/risc
    Articolul 198(1) În cazul în care raportul total beneficiu/risc este considerat a fi inacceptabil chiar după ce se ia în calcul efectul oricarei măsuri adecvate, medicamentul trebuie să fie retras de pe piaţa, iar medicii trebuie să fie informati (a se vedea secţiunea X.4 Comunicare).(2) Asemenea actiune poate fi intreprinsa voluntar de DAPP.(3) Este recomandabil ca orice astfel de intentie de actiune să fie discutata cu autorităţile competente implicate.(4) Toate autorităţile competente implicate trebuie să fie informate inaintea oricarei intentii de actiune.Articolul 199
    Pentru medicamentele autorizate prin proceduri naţionale, pentru a proteja sănătatea publică, autoritatea competentă poate, în conformitate cu legislatia în vigoare, sa suspende sau revoce o autorizatie atunci când medicamentul se dovedeste a fi daunator în condiţii normale de utilizare.    Articolul 200(1) Dacă o autoritate competentă considera ca o autorizatie de punere pe piaţa trebuie retrasa ca rezultat al evaluării datelor de farmacovigilenta, este necesar sa informeze imediat EMEA, alte autorităţi competente şi DAPP.(2) În situaţii de urgenta o autoritate competentă poate suspenda autorizatia de punere pe piaţa a medicamentului asigurand informarea EMEA, Comisiei Europene şi a altor autorităţi competente cel mai tarziu în urmatoare zi lucratoare.Articolul 201Dacă sunt implicate interesele Comunităţii Europene, atunci autoritatea competentă a unui stat membru, Comisia Europeana sau DAPP pot ridica problema la CHMP pentru elaborarea unei opinii.
    Articolul 202(1) În cazul produselor autorizate prin procedura de recunoastere mutuala şi procedura ex-concertation, unde statul membru considera ca suspendarea sau retragerea produsului este necesară pentru a proteja sănătatea publică, problema se va ridica la nivelul CHMP pentru elaborarea unei opinii.(2) În cazuri excepţionale, dacă este esenţială o actiune pentru protejarea sănătăţii publice, statul membru poate suspenda autorizatia de punere pe piaţa şi utilizarea medicamentului pe teritoriul sau până la adoptarea pozitiei definitive.Articolul 203(1) În cazul medicamentelor autorizate prin procedura centralizata, dacă actiunea urgenta este esenţială pentru a proteja sănătatea umana sau mediul, un stat membru poate suspenda utilizarea medicamentului pe teritoriul sau.(2) Trebuie să se informeze imediat Comisia Europeana, secretariatul EMEA şi alte state membre ale UE, nu mai tarziu de urmatoarea zi lucratoare, în legătură cu motivele actiunii sale.(3) Comisia Europeana trebuie să ia imediat în considerare motivul prezentat de statul membru al UE şi trebuie să ceara opinia CHMP într-un interval de timp limitat, pe care acesta trebuie să o furnizeze având în vedere urgenta problemei.Articolul 204(1) În cazul în care retragerea unui medicament de pe piaţa pare probabila, DAPP trebuie să fie informat în faza incipienta despre orice posibila actiune avuta în vedere.(2) În cazul medicamentelor autorizate prin proceduri naţionale, este responsabilitatea autorităţii competente a statului implicat sa informeze DAPP.(3) Pentru produsele autorizate prin procedura de recunoastere mutuala aceasta sarcina revine SMR.(4) Dacă un medicament este autorizat prin procedura centralizata, EMEA, după consultare cu raportorul, trebuie să informeze şi sa tina legătură cu DAPP.
    X.4. Comunicare    Articolul 205Conţinutul declaraţiei publice, al scrisorii "Stimata doamna/Stimate domnule doctor" şi alte comunicari ale DAPP către personalul sanitar, pacienti şi publicul general trebuie intotdeauna să fie în acord cu autorităţile competente şi intervalul de timp pentru distribuirea acestor comunicari trebuie stabilite împreună cu autorităţile competente, după cum urmeaza:a) Pentru medicamentele autorizate prin procedura centralizata, comunicarea trebuie să fie facuta în acord cu raportorul şi secretariatul EMEA; DAPP trebuie să colaboreze cu statele membre pentru a se asigura faptul ca nici traducerea comunicarii, nici vreo problema locala asociata cu distributia acelei comunicari nu vor afecta intervalul de timp stabilit; DAPP este responsabil de informarea raportorului şi secretariatului EMEA în legătură cu orice problema care poate afecta implementarea intervalului de timp stabilit.b) Pentru produsele autorizate prin procedura de recunoastere mutuala, comunicarea trebuie să fie facuta în acord cu SMR; DAPP trebuie să colaboreze cu statul membru implicat pentru a se asigura faptul ca nici traducerea comunicarii, nici vreo problema locala asociata cu distributia acelei comunicari nu vor afecta intervalul de timp stabilit. DAPP trebuie să fie responsabil de informarea SMR în legătură cu orice problema care poate afecta implementarea intervalului de timp stabilit.c) Pentru produsele autorizate la nivel naţional, comunicarea trebuie să fie facuta în acord cu autorităţile competente ale tuturor statelor membre unde produsul este autorizat.
    Articolul 206Procedura de distribuire a informatiei trebuie să asigure ca informarea personalul sanitar nu se realizează mai tarziu decat informatia pentru pacienti şi publicul general.    Tabel 1.1       Exemplu de prezentare a statutului autorizatiei de punere pe piaţa                                la nivel mondial+--------+------------------+---------------+---------------------+------------+| Tara | Data autorizarii | Data lansarii | Denumire comerciala | Observatii |+--------+------------------+---------------+---------------------+------------++--------+------------------+---------------+---------------------+------------++--------+------------------+---------------+---------------------+------------++--------+------------------+---------------+---------------------+------------+    Tabel 1.2             Exemplu de prezentare a istoricului de caz individual+------------------------------+------------+------------+---------------+| Sursa |Tipul de caz|Numai tabel |Listare şi |
    | | |rezumativ |tabel rezumativ|+------------------------------+------------+------------+---------------+|1. Rapoarte directe către DAPP| G | - | + || - Rapoarte spontane de RA*)| NGU | - | + || - Studii şi programe de | NGL**) | + | - || utilizare pentru un anumit | GA | - | + || pacient (compassionate use)| | | |+------------------------------+------------+------------+---------------+|2. Literatura | G | - | + || | NGU | - | + |+------------------------------+------------+------------+---------------+|3. Alte surse | | | || - Autorităţi competente | | - | + || - Parteneri contractuali | | + | - || - Arhive | | + | - |+------------------------------+------------+------------+---------------+  *) Rapoartele medicale neconfirmate trebuie furnizate ca o completare la     RPAS numai la solicitarea autorităţii competente, ca listare şi/sau     tabel rezumativ. **) Listarea trebuie furnizata ca o completare la RPAS numai la solicitarea
         autorităţii competente.  G = grav; L = listat; A = atribuita medicamentului de către investigator  sau sponsor; NG = non-grava; N = nelistata        Tabel 1.3                         Exemplu de tabel rezumativ**)         Numar de rapoarte pe Termeni (semne, simptome şi diagnostice)     din raportarea spontana (confirmata medical), studii clinice şi cazuri                      de literatura: Toate reactiile grave                      Cu*) se noteaza o reactie nelistata___________  **) Acest tabel este doar un exemplu al diferitelor prezentari posibile      de date care sunt la dispoziţia DAPP (de ex. grave şi non-grave în      acelasi tabel sau ca tabele separate)+-------------------------+--------------------+--------------+----------+|Clasificare pe sisteme şi|Spontane/Autorităţi |Studii clinice|Literatura|
    | organe/termenii de RA |competente | | |+-------------------------+--------------------+--------------+----------+|CNS ||Halucinatii* 2 0 0 ||etc. - - - ||etc. ||----- ||Sub-total |+------------------------------------------------------------------------+|CV ||etc. ||etc. ||----- ----- ----- ----- ||Sub-total |+------------------------------------------------------------------------+|Etc. |+------------------------------------------------------------------------+|Total |+------------------------------------------------------------------------+
      Intr-o nota de subsol trebuie prezentat numărul de cazuri-pacient care  reprezinta termenii intabulati (ex. x - spontane/autoritate, y - studii  clinice şi z - cazuri din literatura)        Tabel 1.4                               Exemplu de listare+----+----+-----+-------+-----+---------+------+----------+--------+----------+|Nr. |Tara|Sursa|Vârsta/|Doza |Data |Datele|Descrierea|Rezultat|Comentarii|| | | |sex |zil- |începerii|trat./| reactiei | | ||DAPP| | | |nica |RA/timpul|durata| | | || | | | |mg/zi|până la |trat. | | | || | | | | |aparitia | | | | || | | | | |RA | | | | |+----+----+-----+-------+-----+---------+------+----------+--------+----------++----+----+-----+-------+-----+---------+------+----------+--------+----------++----+----+-----+-------+-----+---------+------+----------+--------+----------++----+----+-----+-------+-----+---------+------+----------+--------+----------+
    ----




    logo Blog