Forma la zi
Pret: 13,00 RON cu TVA

Doriţi o formă actualizată, la zi (28.05.2020), a acestui act? Cumpăraţi acum online, rapid şi simplu actul (varianta PDF) sau alegeţi un abonament!
ORDIN nr. 860 din 21 mai 2020privind modificarea anexei la Ordinul ministrului sănătăţii nr. 487/2020 pentru aprobarea protocolului de tratament al infecţiei cu virusul SARS-Cov-2
EMITENT
  • MINISTERUL SĂNĂTĂŢII
  • Publicat în  MONITORUL OFICIAL nr. 432 din 22 mai 2020Data intrării în vigoare 22-05-2020

    Văzând Referatul de aprobare al Direcţiei generale de asistenţă medicală şi sănătate publică din cadrul Ministerului Sănătăţii nr. N.T. 2.775/2020,având în vedere prevederile art. 16 alin. (1) lit. g) din Legea nr. 95/2006 privind reforma în domeniul sănătăţii, republicată, cu modificările şi completările ulterioare,în temeiul prevederilor art. 7 alin. (4) din Hotărârea Guvernului nr. 144/2010 privind organizarea şi funcţionarea Ministerului Sănătăţii, cu modificările şi completările ulterioare,ministrul sănătăţii emite următorul ordin:Articolul IAnexa la Ordinul ministrului sănătăţii nr. 487/2020 pentru aprobarea protocolului de tratament al infecţiei cu virusul SARS-Cov-2, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 242 din 24 martie 2020, cu modificările ulterioare, se modifică şi se înlocuieşte cu anexa care face parte integrantă din prezentul ordin.Articolul IIPrezentul ordin se publică în Monitorul Oficial al României, Partea I.
    p. Ministrul sănătăţii,
    Horaţiu Moldovan,
    secretar de stat
    Bucureşti, 21 mai 2020.Nr. 860.ANEXĂPROTOCOLde tratament al infecţiei cu virusul SARS-CoV-2Având în vedere apariţia epidemiei cu SARS-CoV-2 la sfârşitul anului 2019 în China şi extinderea acesteia la nivel pandemic, precum şi creşterea numărului de cazuri de COVID-19 pe teritoriul României, inclusiv a formelor severe de îmbolnăvire, se impune elaborarea unui protocol de tratament care are în vedere datele acumulate până în prezent. Acest protocol abordează situaţia generală a pacienţilor cu COVID-19, fără a aborda în detaliu situaţii particulare. Pentru realizarea acestui protocol au fost analizate prevederile documentelor emise de OMS şi ECDC, ale ghidurilor terapeutice elaborate în China, Italia, Belgia şi alte materiale publicate de la realizarea versiunii anterioare.
    Prin recomandările privind îngrijirea pacienţilor cu infecţie cu SARS-CoV-2, prezentul protocol reprezintă un sprijin pentru deciziile comisiilor de politică ale medicamentului din cadrul unităţilor sanitare privind utilizarea „off-label“ a unor medicamente potenţial active, conform art. 27 din Decretul nr. 195/2020 privind instituirea stării de urgenţă pe teritoriul României.Prezentul protocol terapeutic include principii grupate în următoarele capitole:I. Medicaţie antiviralăII. Medicaţie imunomodulatoare, inclusiv plasma de convalescentIII. Managementul tulburărilor de coagulare la pacienţii cu COVID-19IV. Antibiotice şi alte antiinfecţioaseV. Suportul funcţiilor vitaleVI. Alte măsuri terapeutice
    I. Medicaţie antiviralăEvoluţia COVID-19 are o fază iniţială dominată de replicarea virală, cu o durată variabilă; în acest interval de timp pacientul trece printr-o perioadă presimptomatică pentru a deveni simptomatic. Medicaţia antivirală trebuie administrată cât mai precoce după stabilirea diagnosticului (de dorit de la începutul perioadei simptomatice), urmărindu-se:– limitarea riscului de trecere a pacientului către faza dominată de manifestări inflamatorii, în care apar mai frecvent manifestări severe de boală;– reducerea duratei de evoluţie a bolii, cu scurtarea spitalizării pacientului, ceea ce creşte siguranţa pacientului şi implicit reduce impactul asupra consumului de resurse de asistenţă spitalicească per pacient.Persoanele infectate cu SARS-CoV-2 care rămân asimptomatice pe toată durata evoluţiei infecţiei nu primesc tratament, întrucât nu s-a demonstrat că ar reduce durata de excreţie a virusului.Antivirale potenţial active împotriva SARS-CoV-2– (hidroxi) clorochinaHidroxiclorochina a demonstrat activitate in vitro împotriva SARS-CoV-2, precum şi unele rezultate pozitive în tratamentul pacienţilor cu COVID-19. Yao X şi colegii au descoperit că, în comparaţie cu clorochina, hidroxiclorochina inhibă SARS-CoV-2 de 7,6 ori mai eficient in vitro. Hidroxiclorochina este mai bine tolerată faţă de clorochină şi are mai puţine interacţiuni medicament-medicament; în plus, a fost utilizată pe scară largă şi în tratamente de durată în reumatologie, fără a genera efecte adverse în proporţii semnificative. Mecanismul molecular de acţiune al clorochinei şi hidroxiclorochinei nu a fost complet elucidat. În primul rând, cele două medicamente pot modifica pH-ul de la suprafaţa membranei celulare şi, astfel, inhibă fuziunea virusului cu membrana celulară. De asemenea, pot inhiba replicarea acidului nucleic, glicozilarea proteinelor virale, asamblarea virusului şi eliberarea virusului din celula infectată. Datele publicate în 17 martie 2020 de către grupul coordonat de Gautret C. care au evaluat 42 de pacienţi indică o debarasare de virus mai rapidă la pacienţii cu COVID-19 care au primit hidroxiclorochină.Balanţa beneficii/riscuri posibile (eficienţa in vitro, posibila eficienţă în clinică şi riscul redus de efecte adverse) a plasat hidroxiclorochina drept o alternativă terapeutică antivirală în acest stadiu al evoluţiei pandemiei de COVID-19, ceea ce a dus inclusiv la obţinerea autorizaţiei provizorii de utilizare în SUA.– Inhibitorii de proteazăLopinavirul este un inhibitor de protează utilizat pentru a trata infecţia HIV, asociat cu ritonavir pentru creşterea disponibilităţii sale. Lopinavirul are un oarecare grad de activitate împotriva coronavirusurilor in vitro, inclusiv împotriva SARS-CoV-2. Datele clinice publicate până în prezent sunt discordante. Trei studii observaţionale nu au reuşit să identifice o reducere a duratei de excreţie a virusului la pacienţi trataţi cu lopinavir/ritonavir, comparativ cu favipiravir sau cu placebo, în timp ce în timpul epidemiei din Wuhan utilizarea lopinavir/ritonavir a determinat eliminarea mai rapidă a virusului în cazul administrării precoce, în faza iniţială virală, în primele 10 zile de la debutul simptomatologiei. Într-un studiu clinic randomizat efectuat asupra a 200 de pacienţi cu forme medii şi severe, Cao şi colegii au arătat că lopinavir/ritonavir a determinat o regresie mai rapidă a simptomelor şi a redus rata de decese, fără ca diferenţa să atingă pragul semnificaţiei statistice; de menţionat că iniţierea tratamentului viral s-a făcut relativ tardiv în acest studiu. Într-un alt studiu simplu-orb (ELACOI Trial) cu 44 de pacienţi cu forme uşoare-mediii de boală, lopinavir/ritonavir a generat mai multe efecte adverse şi nu a redus durata de excreţie virală în comparaţie cu umifenovir sau cu placebo. Aceste rezultate, chiar dacă poate fi invocat numărul insuficient de pacienţi pentru o afecţiune cu o mortalitate redusă, au determinat un recul al utilizării lopinavir/ritonavir pentru tratamentul COVID-19. Totuşi, având în vedere datele favorabile existente, acest medicament rămâne încă o alternativă, în absenţa unor medicamente mai eficiente. Un plus suplimentar este legat de forma de administrare lichidă - utilizabilă la pacientul intubat orotraheal şi la nou-născut.Darunavir/Cobicistat şi atazanavir/ritonavir au fost utilizate ca alternative pentru pacienţii care nu tolerează lopinavir/ritonavir, dar experienţa cu ele este mult mai limitată; producătorul darunavir/cobicistat afirmă lipsa de eficienţă in vitro a acestui produs împotriva SARS-CoV2 şi descurajează utilizarea sa la pacienţi cu COVID-19, aşa încât utilizarea sa ar trebui evitată.
    – RemdesivirRemdesivirul este un alt antiviral potenţial util pentru tratamentul COVID-19, care inhibă ARN polimeraza ARN dependentă, blocând prematur transcripţia ARN. Are activitate in vitro împotriva coronavirusurilor, inclusiv împotriva SARS-CoV-2. Medicamentul a finalizat faza III clinică pentru tratamentul infecţiei cu virusul Ebola şi există date relativ complete de farmacocinetică pentru organismul uman. Datele obţinute în studii clinice în tratamentul COVID-19 au fost contradictorii; Wang şi col. au inclus 237 de pacienţi într-un studiu comparativ remdesivir versus placebo, care a fost întrerupt prematur din cauza lipsei de eficienţă şi a unei rate sporite de efecte adverse: 12% faţă de 5% placebo. Într-un alt studiu care include 1.063 de pacienţi cu forme severe trataţi cu remdesivir versus placebo, a existat un beneficiu discret în termeni de mortalitate: 8% versus 11,8% (p = 0,06) şi de durată până la ameliorare: 11 zile faţă de 15 zile, p = 0,01. Un avantaj pentru utilizarea în formele severe este administrarea sa parenterală. În prezent este utilizat în studii clinice şi poate fi obţinut pentru utilizare compasională individuală doar pentru gravide sau pentru copii cu forme severe de COVID-19. Este în curs de elaborare şi un program de „acces precoce“ în mai multe state ale Uniunii Europene, prin care autoritatea naţională gestionează utilizarea remdesivirului, pe baza unei recomandări ştiinţifice elaborate de EMA.– Alte antivirale potenţial activeUmifenovirul are efect împotriva virusurilor gripale şi este utilizat în această indicaţie în Rusia şi în China; acţiunea antivirală se bazează pe blocarea pătrunderii virusului în celule (inhibitor de fuziune) şi pe efectul imunomodulator. Un avantaj al său este reprezentat de efectele adverse reduse. În cadrul epidemiei de infecţii cu SARS-CoV-2 din China, umifenovirul a fost utilizat în asociere cu alte virale; Deng L. şi col. au constatat că la pacienţii cu pneumonii necomplicate în cadrul COVID-19 asocierea umifenovirului (200 mg la câte 8 ore) cu lopinavir/ritonavir a permis debarasarea mai rapidă de virus la nivel nazofaringian şi o mai rapidă regresie a modificărilor imagistice pulmonare faţă de pacienţii care au primit monoterapie cu lopinavir/ritonavir. În prezent există două studii clinice în derulare în care este evaluat efectul umifenovirului, comparat cu lopinavir/ritonavir, respectiv cu tratamentul standard fără antivirale. Umifenovirul se poate utiliza şi la copiii peste 12 ani în cazul infecţiei SARS-CoV-2; pentru alte infecţii virale se poate folosi începând cu vârsta de 2 ani (25% din dozele adultului pentru copii de 2-7 ani şi 50% din dozele adultului pentru copii de 7-12 ani).Având în vedere rezultatele favorabile comunicate şi rata redusă de efecte adverse legate de administrarea sa, umifenovirul reprezintă o soluţie pentru utilizarea în asociere cu alt antiviral mai dificil de tolerat (lopinavir/ritonavir, remdesivir sau hidroxiclorochină).Favipiravirul este un inhibitor al ARN-polimerazei care s-a utilizat pentru gripă şi infecţia cu virus Ebola. El a fost iniţial produs în Japonia, dar utilizat mult mai frecvent în China; din cauza efectelor teratogene, în Japonia utilizarea sa este autorizată doar pentru situaţii speciale cum ar fi epidemii sau infecţii emergente cu virusuri gripale. În cazul infecţiei cu SARSCoV-2, favipiravirul a avut o eficacitate superioară în privinţa eradicării virale şi a regresiei imaginilor pulmonare atât faţă de lopinavir/ritonavir, cât şi faţă de umifenovir; dozele folosite au fost 1.600 mg la 12 ore în prima zi, apoi 600 mg la 12 ore timp de 7-14 zile. Medicamentul nu poate fi administrat la copii, la bărbaţi în perioadă de maximă fertilitate (se concentrează în lichidul seminal) şi la femei însărcinate (risc teratogen); a fost folosit în China la paciente din grupe de vârstă fertilă doar dacă aveau testul de sarcină negativ şi întotdeauna asociat cu medicaţie contraceptivă pe durata tratamentului şi minimum 7 zile după oprirea tratamentului; bărbaţilor li s-a recomandat utilizarea de prezervativ pentru cel puţin o săptămână după externare.Având în vedere criteriile selective de includere, necesitatea informării pacienţilor, necesitatea efectuării unui test suplimentar şi a administrării de contraceptive care pot avea interacţiuni medicamentoase semnificative, favipiravirul rămâne o alternativă terapeutică, în cazurile în care alte antivirale nu sunt disponibile şi în care toate condiţiile menţionate pentru evitarea pentru administrarea în siguranţă sunt îndeplinite - de exemplu, la pacientele aflate la menopauză.– Inhibitorii de neuraminidazăAdministrarea de oseltamivir, peramivir sau zanamivir nu se justifică pentru tratamentul COVID-19, deoarece acest virus nu are neuraminidază; se recomandă asocierea medicaţiei antigripale (oseltamivirul este disponibil în România) la pacientul cu COVID-19 până la excluderea diagnosticului de gripă prin test de amplificare genică sau atât cât este necesar pentru tratamentul unei infecţii concomitente cu un virus gripal.În concluzie, tratamentul antiviral ar trebui început cât mai rapid după debutul simptomatologiei, va include două antivirale, întrucât nu există date certe privind eficienţa ridicată a vreunuia dintre cele utilizabile, iar alegerea acestora va depinde de efectele adverse posibile şi de patologiile pacientului, precum şi de disponibilitatea unuia sau altuia dintre antivirale la un moment dat. Forma de administrare influenţează de asemenea alegerea antiviralelor - de preferat, remdesivir iv şi/sau lopinavir/ritonavir sirop pentru pacienţii cu forme severe (intubaţi).
    II. Medicaţie imunomodulatoareFaza iniţială infecţioasă este urmată la unii pacienţi de o a doua etapă, în care este exacerbat răspunsul inflamator-imun; în plan clinic aceasta este asociată cu recrudescenţa/agravarea simptomatologiei, mai ales a celei pulmonare, şi o parte importantă dintre cazurile cu evoluţie nefavorabilă sunt reprezentate de pacienţi cu răspuns inflamator excesiv („furtună de citokine“), care sunt de multe ori adulţi fără patologii anterioare cunoscute. În acelaşi timp, un alt subset de pacienţi poate avea un deficit de imunitate care împiedică realizarea controlului infecţiei SARS-CoV-2 şi predispune la suprainfecţii (aici sunt mai frecvent pacienţi din grupele clasice de risc).Este importantă monitorizarea biologică cât mai amplă pentru a surprinde momentul accentuării reacţiei inflamatorii, cu ajutorul: proteinei C reactive, LDH, hemogramă (limfocite, trombocite), feritină, IL-6, fibrinogen, D-dimeri.Prin administrarea de medicaţie imunomodulatoare se încearcă reducerea riscului de evoluţie nefavorabilă, inclusiv de deces, la aceste categorii de pacienţi. Efectele benefice scontate pot fi contrabalansate de o imunodepresie prea intensă, cu întârzierea eradicării infecţiei SARS-CoV2 şi posibile reactivări de infecţii cronice: tuberculoză, pneumocistoză, HSV, hepatite virale cronice.Principalele încercări terapeutice în acest scop s-au bazat pe: corticoizi sistemici, imunosupresoare/modulatoare, plasmă de convalescent.Corticoizi sistemiciRezultatele la pacienţi cu infecţie cu SARS-CoV-1 au fost analizate în cadrul mai multor studii: 25 de studii nu au furnizat rezultate concludente, iar în 4 alte studii s-a constatat o agravare a evoluţiei bolii.În schimb, corticoizii reprezintă principalul tratament în controlul sindromului de eliberare excesivă de citokine. Utilizaţi la pacienţi cu detresă respiratorie acută în cadrul COVID-19, corticoizii au permis reducerea semnificativă a letalităţii, la 46% faţă de 62% la cei care nu au primit corticoizi. Indicaţia specifică este în cazurile de COVID-19 cu exces de inflamaţie şi eventual pneumonie în evoluţie, când administrarea ar trebui să se iniţieze cât mai precoce: metilprednisolon (1-2 mg/kgc/zi) sau dexametazonă, 16-20 mg/zi, pentru 5-7 zile.La pacienţi cu COVID-19 este de asemenea justificat să se administreze corticosteroizi:– la cazurile care au o altă indicaţie de utilizare a acestora, cum ar fi criza de astm bronşic, BPCO acutizat sau insuficienţa suprarenaliană;– în cazurile de şoc septic neresponsiv la amine vasopresoare (HHC, de regulă 50 mg la 6 ore).Imunomodulatoare
    – TocilizumabAcest antagonist de receptor de IL-6 a fost folosit la un subgrup de pacienţi cu forme severe de COVID-19 la care există o activare excesivă a inflamaţiei („furtună de citokine“). Identificarea pacienţilor care ar beneficia de administrarea de tocilizumab se poate face pe baza unor parametri cum ar fi creşterea nivelului feritinei, scăderea numărului de limfocite şi de trombocite, creşterea proteinei C reactive, a fibrinogenului şi a nivelului de D-dimeri. Există date comunicate de Xu şi col. privind eficienţa tocilizumabului la o serie de 21 de pacienţi din China; în urma administrării a 1-2 doze de tocilizumab s-a obţinut afebrilitate la toţi pacienţii, scăderea necesarului de oxigen şi corecţia parţială a limfopeniei. În experienţa clinică a autorilor, rezultatele obţinute cu tocilizumab asociat cu corticoizi au fost favorabile, în urma administrării unor doze de 8 mg/kgc, repetat la 8-12 ore, până la maximum 3 administrări.Există riscuri legate de reactivarea unei tuberculoze, citoliză hepatică, hipercolesterolemie.– BaricitinibBaricitinib este un inhibitor de JAK (Janus kinază) utilizat în tratamentul formelor cu severitate medie şi mare de poliartrită reumatoidă, cu administrare orală, în doză standard de 4 mg/zi, cu o rată redusă de reactivări infecţioase. Cantini F. şi col. au utilizat baricitinib timp de 14 zile în asociere cu lopinavir/ritonavir pentru tratamentul a 12 pacienţi cu pneumonii cu severitate medie în cadrul COVID-19. S-au obţinut ameliorări clinice la toţi pacienţii; într-un singur caz tratamentul a fost întrerupt în ziua a 10-a din cauza citolizei hepatice, mai probabil cauzată de lopinavir/ritonavir.– AnakinraAnakinra este un antagonist de receptori de IL-1, înregistrat în prezent în tratamentul poliartritei reumatoide şi al bolii Still; se administrează subcutanat, 100 mg/zi, dar în forme severe de boli inflamatorii se poate ajunge la 400 mg/zi. Pentru tratamentul sepsisului sever au fost folosite off-label doze de până la 3.600 mg/zi în perfuzie continuă, timp de câteva zile, fără reacţii adverse în exces în raport cu dozele standard. În cazul COVID-19 s-a propus utilizarea subcutanată sau intravenoasă de 200-400 mg/zi, timp de câteva zile (până la 10 zile).– Plasma de convalescent va fi utilizată în conformitate cu prevederile Ordinului ministrului sănătăţii nr. 654/2020 privind aprobarea Metodologiei pentru colectarea, testarea, procesarea, stocarea şi distribuţia plasmei de la donator vindecat de COVID-19 şi utilizarea monitorizată pentru pacienţii critici cu COVID-19 din secţiile ATI.
    III. Managementul tulburărilor de coagulare la pacienţii cu COVID-19Tromboembolismul venos - TEV (tromboza venoasă profundă - TVP şi embolia pulmonară - EP) reprezintă o complicaţie comună în bolile infecţioase acute, riscul de TEV fiind crescut în aceste boli de 2-32 ori.Incidenţa TEV la pacienţii cu COVID-19 nu a fost încă stabilită. Există argumente care demonstrează asocierea unui status de hipercoagulabilitate la pacienţii cu COVID-19. Hipercoagulabilitatea este legată de sindromul inflamator sistemic, disfuncţia endotelială, creşterea nivelului de factor VIII şi factor von Willebrand. La acest status hipercoagulant, riscul de tromboză creşte prin asocierea de factori adiţionali de risc: sarcina, imobilizarea prelungită, deshidratarea, vârsta, consumul de anticoncepţionale, obezitatea, bolile asociate, citostatice, intervenţii chirurgicale, terapia cu steroizi etc.Riscul de TEV este semnificativ crescut la pacienţii admişi în terapie intensivă - Klok demonstrează într-un studiu pe 184 de pacienţi internaţi în terapie intensivă în martie-aprilie 2020 o incidenţă crescută a complicaţiilor trombotice (31%) în toate grupele de vârstă.Obiectivul acestui document este să asigure medicului clinician, care tratează pacienţi COVID-19, un set de recomandări generale şi specifice privind anomaliile de coagulare şi terapia anticoagulantă:A. Recomandări generale1. Pacienţii COVID-19 asimptomatici nu necesită anticoagulare de rutină. Fac excepţie pacienţii anticoagulaţi cronic (la care se va continua terapia curentă, urmărind ca aceasta să fie administrată în dozele optime şi monitorizându-i eficienţa acolo unde este necesar) şi pacienţii cu risc tromboembolic înalt generat de alte condiţii medicale.2. Toţi pacienţii COVID-19 simptomatici au indicaţie de anticoagulare de rutină. Regimul terapeutic (profilactic sau curativ) va fi selectat în mod individual, în funcţie de clasa de risc tromboembolic, luând în considerare particularităţile individuale şi riscul hemoragic.3. Pentru calcularea riscului tromboembolic pot fi folosite scorurile consacrate pentru pacienţii internaţi cu afecţiuni medicale - scorul PADUA (tabelul 1), dar în evaluarea individuală trebuie să fie luaţi în considerare şi factorii de risc specifici pentru pacienţii COVID-19: simptome de insuficienţă respiratorie, frecvenţa respiratorie > 24 respiraţii/ minut, SaO2 < 90%, valori crescute ale PCR şi fibrinogenului, valori în creştere ale D-dimerilor - prezenţa acestora încadrând pacienţii în clasa de risc mare.4. Au indicaţie de anticoagulare curativă pacienţii cu risc tromboembolic mare şi risc hemoragic mic. Pentru pacienţii admişi în ATI - este de preferat alegerea HNF cu un APTT ţintă 60-85 sec. sau ca alternativă enoxaparina 1 mg/kgc x 2/zi. Pentru ceilalţi pacienţi spitalizaţi în secţiile de boli infecţioase sau alte secţii medicale este de preferat enoxaparina 1 mg/kgc x 2/zi (sau altă HGMM în doză echivalentă) sau HNF cu APTT ţintă 60-85 sec.5. Clasa de risc se reevaluează periodic, modificarea tabloului clinic, biologic sau imagistic generând necesitatea ajustării deciziilor terapeutice.6. Pacienţii cu indicaţie de anticoagulare orală cronică necesită evaluarea interacţiunilor medicamentoase, în prezenţa acestora fiind recomandată trecerea la anticoagulant injectabil (HNF sau HGMM) în doză terapeutică. La pacienţii cu proteze valvulare metalice, cu proteze vasculare sau cu dispozitive cardiace implantabile, alegerea tratamentului anticoagulant va fi decisă în urma unui consult cardiologic.Tabelul 1 - Scorul PaduaRisc crescut pentru tromboembolismul venos ≥ 4
    Caracteristici cliniceScor
    Cancer activ*3
    Istoric de embolie pulmonară/tromboză venoasă profundă3
    Mobilitate redusă**3
    Trombofilie diagnosticată***3
    Traumatisme/Intervenţii chirurgicale recente (≤ 1 luni)2
    Vârsta > 70 ani1
    Insuficienţă cardiacă/respiratorie1
    Infarct miocardic/Accident vascular cerebral ischemic1
    Infecţie acută şi/sau boli reumatologice1
    Obezitate (IMC ≥ 30)1
    Tratament hormonal1
    * Pacienţi cu metastaze şi/sau la care s-a efectuat chimioterapie sau radioterapie în ultimele 6 luni. ** Imobilizare la pat (cu posibilitatea deplasării la baie) fie datorită limitărilor pacientului, fie la recomandare medicală, timp de cel puţin 3 zile.*** Deficit de antitrombină, proteina C sau S, factor V Leiden, mutaţia protrombinei G20210A, sindrom antifosfolipidic
    B. Recomandări specifice1. Teste de coagulare la internare:D-dimeri, timpul de protrombină, trombocite - aceşti parametri sunt folosiţi pentru stratificarea pe grupe de risc a pacienţilor cu COVID-19. Medicul clinician trebuie să ştie că există multe instrumente de determinare a D-dimerilor şi există mare diversitate în ceea ce înseamnă intervalul de referinţă, respectiv unităţile de măsură pentru nivelul D-dimerilor.Nivelul D-dimerilor care indică prognostic negativ este variabil, în funcţie de studiu, instrumentul utilizat, unităţile de măsură.În general, o creştere de 3-4 ori a D-dimerilor faţă de valoarea normală reprezintă un prognostic negativ (ghid ISTH).
    Alte teste de coagulare necesare: APTT, fibrinogen, INR, timpul de trombină, PDF.Este foarte important istoricul pacientului, deoarece prezenţa unor boli poate fi o explicaţie pentru anumite anomalii observate în coagulare: hemofilia, trombofilia, purpura trombocitopenică imună, ciroza hepatică, istoricul de tromboze, terapia anticoagulantă/antiagregantă, diabetul zaharat, colagenozele, vasculitele.
    2. Teste de coagulare care se monitorizeazăEste nevoie de repetarea regulată a următoarelor analize: număr trombocite, timp de protrombină/AP/INR, D-dimeri, APTT, fibrinogen, nivel antitrombină (dacă este posibil).Prelungirea PT, APTT, creşterea D-dimerilor, scăderea fibrinogenului şi a trombocitelor indică evoluţie spre coagulare intravasculară diseminată (CID). Pentru diagnosticul de CID se recomandă scorul ISTH (International Society of Thrombosis and Haemostasis) - tabelul 2.Tabelul 2
    Parametrii de monitorizatScor
    Nr. trombocite > 100 x 10^9/L 50-100 x 10^9/L < 50 x 10^9/L0 1 2
    D-dimer: - normal - creştere moderată (1-10 ori limita superioară a normalului)
    - creştere puternică (> 10 ori limita superioară a normalului)
    0 2 3
    Fibrinogen > 1.0 g/L ≤ 1.0 g/L0 1
    Timp de trotrombină prelungit cu: < 3 secunde 3-6 secunde > 6 secunde0 1 2
    Diagnostic cert de CIDMinimum 5 puncte
    Evoluţia spre CID reprezintă un factor de prognostic negativ. Conform studiului lui Tang, 71,4 % dintre pacienţii decedaţi au făcut CID în ziua a 4-a şi numai 0,6% dintre supravieţuitori au avut această complicaţie. De asemenea, autorii au observat un prognostic negativ la pacienţii care au prezentat creşterea semnificativă a nivelului de D-dimeri, prelungirea TP şi scăderea fibrinogenului în ziua a 10-a, respectiv în ziua a 14-a.Dacă există suspiciune de CID, sunt necesare şi frotiul de sânge periferic (pentru schizocite) şi numărul de reticulocite, pentru a demonstra anemia hemolitică microangiopatică.
    3. Anticoagularea profilactică la pacienţii simtomatici internaţi cu COVID-19Societatea Americană de Hematologie şi Societatea Internaţională de Hemostază şi Tromboză recomandă anticoagulare cu doze profilactice de heparină cu greutate moleculară mică (HGMM) la toţi pacienţii spitalizaţi pentru COVID-19, dacă nu există contraindicaţii majore (sângerare activă). Prelungirea PT/INR sau APTT nu reprezintă contraindicaţie pentru anticoagulare, dar aceasta se va opri dacă numărul de trombocite scade sub 25 x 10^9/L (25.000/mmc) şi/sau fibrinogenul scade sub 0,5 g/L (47).Doza echivalentă de administrare (subcutanată) a HGMM pentru tromboprofilaxia pacienţilor cu risc mic sau intermediar (la decizia medicului curant):– enoxaparin (clexane) - pentru pacienţii cu clearance la creatinină (ClCr) > 30 mL/min, o singură doză de 40 mg/zi; pentru ClCr 15 la 30 mL/min - o singură doză de 30 mg/zi;– dalteparin (fragmin) - o doză de 5.000 unităţi/zi;– nadroparin (fraxiparin) - pentru pacienţii cu G ≤ 70 kg, o singură doză de 3.800 sau 4.000 unităţi anti factor Xa/zi; pentru pacienţii cu G > 70 kg, o singură doză de 5.700 unităţi/zi;– tinzaparin (innohep) - o singură doză de 4.500 unităţi anti-Xa/zi.Se recomandă adaptarea dozelor de HGMM în funcţie de anumite situaţii clinice particulare (boli asociate precum boala renală, obezitatea).Pentru pacienţii cu ClCr sub 15 mL/min sau în program de dializă se recomandă heparina nefracţionat.La pacienţii cu obezitate importantă sau în alte circumstanţe clinice şi biologice particulare (la decizia medicului curant) doza de HGMM poate fi crescută - enoxaparină 40 mg subcutanat de două ori pe zi.
    Dacă sub terapia anticoagulantă în doze profilactice pacientul prezintă agravarea tabloului biologic (creştere semnificativă a nivelului de D-dimeri, tendinţă la trombocitopenie în dinamică), se ridică suspiciunea de TVP, EP sau CID. În această situaţie, decizia de anticoagulare la doze terapeutice sau schimbarea pe heparină nefracţionată în doze terapeutice se va lua în discuţie, în consult şi cu colegii din ATI, hematologie şi cardiologie.La pacienţii cu istoric de trombocitopenie indusă de heparină se recomandă fondaparina (arixtra) - 2,5 mg o dată pe zi subcutanat.La pacienţii cu contraindicaţie de anticoagulare se recomandă tromboprofilaxie mecanică.Nu se recomandă folosirea anticoagulantelor orale (în special DOAC - anticoagulante directe) din cauza unor posibile interacţiuni cu alte medicamente administrate pacientului cu COVID-19, prezenţa acestora în tratamentul curent al pacienţilor COVID-19 necesitând trecerea la anticoagulare parenterală în doză curativă (HGMM sau HNF).
    4. Anticoagularea profilactică la pacienţii externaţiSe recomandă continuarea anticoagulării profilactice la toţi pacienţii cu COVID-19 şi risc crescut de TEV: externare din terapie intensivă, mobilizare limitată, istoric de TEV, cancer activ, obezitate, trombofilie, nivel crescut de D-dimeri.Se poate administra HGMM sau rivaroxaban 10 mg PO zilnic, pentru o perioadă de 39-45 de zile. În toate cazurile se va lua în discuţie riscul hemoragic.5. Managementul CID/EP/TVPTratamentul acestor complicaţii se va face în colaborare cu specialiştii din secţiile de cardiologie şi terapie intensivă.O particularitate interesantă a CID-ului, care complică evoluţia pacienţilor cu COVID-19, este că sângerările apar rar, deşi tulburările de coagulare sunt severe. Pentru a evita complicaţiile trombotice (care sunt mult mai frecvente), se recomandă ca terapia de substituţie (ME, PPC, preparate trombocitare) să fie bine individualizată. Această terapie de substituţie nu trebuie administrată numai pe baza analizelor de coagulare, ci numai la pacienţii cu sângerare activă, risc crescut de sângerare sau cei care urmează să facă proceduri cu risc de sângerare.Rolul acidului tranexamic nu este cunoscut şi nu se recomandă utilizarea lui.Trebuie să avem în vedere că nu există studii randomizate care să ofere informaţii cu grad înalt de recomandare şi că, de asemenea, cunoştinţele noastre şi managementul în COVID-19 sunt într-o evoluţie rapidă.
    IV. Antibiotice şi alte antiinfecţioase (cu excepţia celor specifice COVID-19)Administrarea de antibiotice şi, mai larg, de antiinfecţioase la pacienţii cu COVID-19 are ca obiective:– tratarea infecţiilor iniţiale asociate COVID-19;– tratarea infecţiilor asociate asistenţei medicale, de asemenea mai frecvent respiratorii, dar şi cu alte localizări: de părţi moi, infecţii sistemice, inclusiv a cazurilor de sepis şi şoc septic;– o situaţie aparte de infecţii asociate asistenţei medicale o reprezintă reactivarea unor infecţii latente la pacienţii care primesc tratament imunosupresor (tuberculoză, infecţii herpetice, pneumocistoză).În prima perioadă de evoluţie a bolii pacientul cu COVID-19 poate avea infecţii bacteriene concomitente, de regulă respiratorii, care pot genera tuse productivă, procalcitonină serică crescută de la început sau în creştere, leucocitoză cu neutrofilie, aspect radiologic de opacităţi pulmonare alveolare, D-dimeri > 1 µg/ml. Riscul de infecţii bacteriene concomitente pare să fie semnificativ mai mic decât la pacienţii cu gripă. Este util un screening bacteriologic cu testarea prezenţei urinare de antigene de pneumococ sau de Legionella, serologii pentru bacterii atipice, hemoculturi. Antibioticele recomandate în pneumonia precoce instalată sunt cele recomandate pentru formele comunitare: amoxicilină clavulanat 1,2 g iv la 8 ore + doxiciclină 100 mg la 12 ore sau moxifloxacină 400 mg/zi (pentru gravide: ceftriaxonă + azitromicină); durata de administrare nu va depăşi 5-7 zile. Doxiciclinei i-a fost atribuit un rol favorabil suplimentar, de posibil inhibitor al IL-6. Fluorochinolona ar fi de evitat la pacienţii cu tulburări de ritm sau de conducere. Deşi Gautret semnalează eficienţa azitromicinei în asociere cu hidroxiclorochina, o analiză realizată pentru doar şase cazuri nu poate susţine includerea acestui antibiotic în tratamentul standard al COVID-19 şi/sau al coinfecţiilor bacteriene în condiţiile rezistenţei frecvente a pneumococilor la macrolide în România. Un studiu efectuat de Gautret şi colaboratorii pe un lot de 1.064 de pacienţi cu hidroxiclorochină şi azitromicină a arătat lipsa efectelor secundare, evoluţie clinică favorabilă şi clearance viral în 91% din cazuri la 10 zile.Apariţia pneumoniei asociate ventilaţiei mecanice a fost rară la pacienţii cu COVID-19, chiar dacă durata medie de ventilaţie a fost de aproximativ 3 săptămâni; într-o analiză a 150 de cazuri îngrijite la Wuhan, suprainfecţia bacteriană a fost consemnată la 1% dintre cei care au supravieţuit şi la 16% dintre cei care au decedat. În cazul apariţiei unei pneumonii asociate ventilaţiei mecanice se va utiliza o schemă de tratament adaptată circulaţiei microbiene din respectivul serviciu de terapie intensivă. Într-o metaanaliză Lippi M. arată că valori ale procalcitoninei serice de peste 0,5 ng/ml sunt corelate cu risc sporit de evoluţie nefavorabilă.După administrarea de imunosupresoare pentru controlul sindromului de eliberare excesivă de citokine (de exemplu, tocilizumab, baricitinib, anakinra), pacientul trebuie supravegheat pentru riscul de suprainfecţii bacteriene, reactivarea tuberculozei latente, reactivarea infecţiilor herpetice sau a unei pneumocistoze; pentru a putea evalua cât mai corect aceste riscuri, recomandăm alături de anamneză şi recoltarea şi stocarea unei probe de sânge anterior primei administrări de imunosupresor, din care să se poată efectua teste serologice (HSV), Quantiferon TB-Gold, alte teste. În concluzie, administrarea de medicaţie antiinfecţioasă, în afara celei specifice pentru COVID-19, este indicată la categorii restrânse şi bine definite de pacienţi cu acest sindrom. Utilizarea corectă a anamnezei, a datelor de examen fizic, a testelor biologice (în primul rând procalcitonina şi hemoleucograma), a explorărilor imagistice şi a testelor microbiologice (hemoculturi, alte examene) poate permite utilizarea judicioasă a antibioticelor necesare pentru rezolvarea problemelor infecţioase asociate COVID-19. Având în vedere relativa raritate a infecţiilor asociate acestui sindrom, situaţia actuală poate avea o consecinţă neintenţionată favorabilă, şi anume limitarea presiunii de selecţie de microorganisme rezistente la antibiotice şi restrângerea circulaţiei acestor microorganisme.
    V. Suportul funcţiilor vitaleÎngrijirea pacienţilor cu forme severe şi critice de COVID-19 se va face de către medici de terapie intensivă. Deşi în cele câteva luni care au trecut de la debutul pandemiei au fost descrise multiple sindroame care pot pune în pericol prognosticul pacientului cu COVID-19 (disfuncţii hemodinamice, insuficienţă renală acută, suprainfecţii bacteriene severe), principalul risc vital rămâne afectarea respiratorie severă şi de aceea o atenţie deosebită trebuie acordată monitorizării funcţiei respiratorii la pacientul COVID-19. Scăderea saturaţiei de O^2 la 92% în aerul atmosferic la pacienţi în repaus, fără suferinţă respiratorie anterioară, impune evaluarea rapidă a gazometriei arteriale şi îmbogăţirea aerului inspirat cu oxigen; măsuri suplimentare pentru reducerea hipoxemiei sunt decise de medicul de terapie intensivă. Obiectivul este de a evita agravarea hipoxiei tisulare fără a recurge pe cât posibil la intervenţii mai invazive precum ventilaţia mecanică cu IOT sau oxigenarea extracorporeală. Dintre metodele posibile de intervenţie este de avut în vedere că ventilaţia noninvazivă este o procedură care comportă un risc ridicat de aerosolizare de SARS-CoV-2, mai ales în varianta de ventilaţie pe mască. Elementele de detaliu în această privinţă depăşesc scopul acestui protocol terapeutic. VI. Alte măsuri terapeutice pot fi utile în majoritatea cazurilor:– combaterea febrei (acetaminofen), a mialgiilor; – combaterea insomniilor;– limitarea anxietăţii pentru ameliorarea stării generale - lorazepam;– combaterea greţei, vărsăturilor - metoclopramid, ondasetron, eventual dexametazonă;– la pacienţii cu secreţii respiratorii vâscoase - în cadrul COVID-19 sau al unei suprainfecţii bacteriene - se poate recurge la fluidificarea secreţiilor prin nebulizări cu acetilcisteină şi beta-mimetice sau cu soluţie hipertonă şi beta-mimetic;
    – profilaxia escarelor la pacientul imobilizat/sever impune modificarea poziţiei la fiecare două ore;– profilaxia ulcerului de stres prin antisecretorii gastrice şi reluarea rapidă a nutriţiei enterale;– există un risc de potenţare a activităţii între statine şi inhibitorii de protează asociaţi cu ritonavir; de aceea este propusă limitarea dozei de atorvastatin la 20 mg/zi;– în formele cu inflamaţie importantă şi/sau hipoxemie la pacienţi diabetici riscul de cetoacidoză este mai mare şi se recomandă corectare cu insulină cu acţiune rapidă.Intervenţii terapeutice controversate sau aparent inutile• Deşi s-a discutat necesitatea înlocuirii inhibitorilor ACE şi/sau a sartanilor din tratamentul pacientului diagnosticat cu COVID-19 dacă îi primea anterior, grupul Societatea Europeană de Cardiologie - grupul pentru HTA a emis la 13 martie 2020 o recomandare de a fi menţinute în schemele de tratament; o recomandare identică a fost emisă în SUA în 17 martie 2020 de către Asociaţia Americană de Cardiologie.• Există o reticenţă privind utilizarea AINS în tratamentul COVID-19 care a fost exprimată public pe scară largă în Franţa începând din martie 2020, legată de inhibarea efectului benefic al inflamaţiei în cazuri de COVID-19 cu severitate redusă-medie. Nu există date clinice prin care să fie susţinută această afirmaţie; este însă raţional să fie presupuse mai frecvente efectele adverse ale AINS în cadrul COVID-19, cum ar fi cele renale sau pe mucoasa digestivă. • Sunt considerate inutile sau chiar nocive: imunoglobuline de administrare intravenoasă, refacerea volemiei cu soluţii coloidale (discutabil pentru albumină).Tratament propus în funcţie de severitatea cazului şi factorii de risc pentru evoluţie severă
    Forma de boală (severitate)Tratament recomandatDoza/ziDurata standard a tratamentuluiReacţii adverse
    Asimptomatic Nu   
    Uşoară - IACRS Hidroxiclorochină* asociat cu lopinavir/ritonavir* sau Azitromicină** Umifenovir 2 x 400 mg/zi în prima zi (2 x 2 tb/zi), apoi 2 x 200 mg/zi (2 x 1 tb/zi) Copii 5 mg/kgc/zi în 2 prize 2 x 400/100 mg/zi (2 x 2 tb/zi) Copii 2 x 300/75 mg/m2/zi 500 mg/zi, ziua 1, apoi 250 mg/zi, încă 4 zile 3 x 200 mg/zi5-7 zile 7-10 zile
    5 zile 10-14 zile
    tulburări de ritm/conducere diaree (40,9%), greaţă (40,9%), stomatită (18,2%), anemie (45,0%), leucopenie (40,0%)
    Medie Pneumonie fără criterii de severitate Hidroxiclorochină* + Lopinavir/Ritonavir***sau Azitromicină** Umifenovir2 x 400 mg/zi în prima zi (2 x 2 tb/zi), apoi 2 x 200 mg/zi (2 x 1 tb/zi) Copii 5 mg/kgc/zi în 2 prize 2 x 400/100 mg/zi Copii
    2 x 300/75 mg/m2/zi 500 mg/zi, ziua 1, apoi 250 mg/zi, încă 4 zile 3 x 200 mg/zi
    5-7 zile 10-14 zile 5 zile 10-14 zileSe administrează cu mâncare sau cu o cană de lapte.
    Severă^a/Critică^bHidroxiclorochină* + remdesivir sau Lopinavir/Ritonavir dacă remdesivir nu este disponibil (până când este obţinut) + terapie imunomodulatoare:Tocilizumab (la pacienţii cu sindrom de „furtună de citokine“***** Corticoizi, plasmă de convalescent, alte imunosupresoare2 x 400 mg/zi în prima zi, apoi 2 x 200 mg/zi Copii 5 mg/kgc/zi în 2 prize 200 mg/zi în ziua 1, apoi 100 mg/zi
    Copii sub 40 kg - 5 mg/kgc/zi în ziua 1, apoi 2,5 mg/kgc/zi Doza este administrată sub formă de sirop pe sonda nazogastrică****. 8 mg/kgc, maxim 800 mg pev lentă la adult (12 mg/kg la copiii sub 30 kg)
    minimum 5 zile 10 zile 1-3 doze la intervale de minimum 8 ore între eleacces conform descrierii din textul de mai sus privind remdesivir
    * De efectuat ECG zilnic pentru evaluare QT; contraindicaţii: QT > 500 msec, miastenia gravis, porfirie, patologie retiniană, epilepsie; analiza beneficiu-risc în cazul gravidelor; se poate înlocui cu umifenovir, favipiravir, remdesivir (cu restricţiile specificate în text). ** La pacienţi cu QT corectat < 500 ms, cu efectuarea ECG zilnic şi ionograma la 48 de ore. *** Se înlocuieşte lopinavir/ritonavir cu umifenovir în asocierile cu hidroxiclorochină la pacienţii cu probleme cardiace la risc de aritmii prin alungire de QT. **** Comprimatele de lopinavir/ritonavir pierd aproximativ jumătate din eficacitatea lor.***** Limfohistiocitoza hemofagocitară.a. Sever = minim unul dintre: frecvenţa respiratorie ≥ 30/min (≥ 40/min la preşcolar); SaO2 ≤ 93%; PaO2/FiO2 < 300; infiltrate pulmonare care cresc cu mai mult de 50% în 24-48 ore.b. Critic = minim unul dintre: detresă respiratorie acută; sepsis; alterarea conştienţei; MSOF.
    Durata de tratament este una orientativă, ea se poate prelungi sau scurta în raport cu evoluţia pacientului, însă fără a se reduce sub 5 zile (cu condiţia să nu apară efecte adverse severe).
    Monitorizarea pacientului se face clinic şi biologic - biochimie zilnic la pacientul cu forme medii-severe-critice; repetarea imagisticii şi a testelor biologice se face obligatoriu în regim de urgenţă în caz de agravare clinică.Testarea prezenţei ARN viral în materiile fecale nu este justificată pe baza datelor existente.
    -----