xxxx
ORDIN nr. 503 din 26 martie 2020

privind modificarea anexei la Ordinul ministrului sănătăţii nr. 487/2020 pentru aprobarea protocolului de tratament al infecţiei cu virusul SARS-Cov-2

EMITENT
  • MINISTERUL SĂNĂTĂŢII
  • Publicat în  MONITORUL OFICIAL nr. 253 din 27 martie 2020

    Data intrării în vigoare 27-03-2020

    Prezenta formă este valabilă începând cu data de 27-03-2020 până la data de 07-06-2020

    Văzând Referatul de aprobare nr. VSC 4.197 din 26.03.2020 al Direcţiei generale de asistenţă medicală şi sănătate publică din cadrul Ministerului Sănătăţii,

    având în vedere prevederile art. 16 alin. (1) lit. g) din Legea nr. 95/2006 privind reforma în domeniul sănătăţii, republicată, cu modificările şi completările ulterioare,în temeiul prevederilor art. 7 alin. (4) din Hotărârea Guvernului nr. 144/2010 privind organizarea şi funcţionarea Ministerului Sănătăţii, cu modificările şi completările ulterioare,

    ministrul sănătăţii emite următorul ordin:

    Articolul I

    Anexa la Ordinul ministrului sănătăţii nr. 487/2020 pentru aprobarea protocolului de tratament al infecţiei cu virusul SARS-Cov-2, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 242 din 24 martie 2020, se modifică şi se înlocuieşte cu anexa care face parte integrantă din prezentul ordin.

    Articolul II

    Prezentul ordin se publică în Monitorul Oficial al României, Partea I.

     

     p. Ministrul sănătăţii,
     Horaţiu Moldovan,
     secretar de stat

    Bucureşti, 26 martie 2020.

    Nr. 503.

    ANEXĂ

    (Anexa la Ordinul nr. 487/2020)

    PROTOCOL

    de tratament al infecţiei cu virusul SARS-Cov-2

    La ora actuală nu sunt medicamente aprobate pentru tratamentul infecţiei COVID-19, iar medicamentele propuse în acest protocol se bazează pe experienţa în ultimele trei luni, dar şi în cadrul epidemiei de SARS din 2003 şi MERS 2012.

    Pentru realizarea acestui protocol au fost analizate prevederile documentelor emise de OMS şi ECDC, precum şi ale ghidurilor terapeutice elaborate în China, Italia, Belgia.

    Alături de orientarea privind îngrijirea pacienţilor cu infecţie cu SARS-Cov-2, prezentul protocol va reprezenta un sprijin pentru deciziile comisiilor de politică ale medicamentului din cadrul unităţilor sanitare privind utilizarea „off-label“ a unor medicamente potenţial active, conform art. 27 din Decretul nr. 195/2020 privind instituirea stării de urgenţă pe teritoriul României.

    Medicaţie antivirală• (hidroxi) clorochina

    Wang şi colegii săi au evaluat in vitro cinci medicamente aprobate de FDA şi două antivirale cu spectru larg împotriva SARS-Cov-2. Una dintre concluziile lor a fost: „clorochina, un medicament anti-malaric, utilizat şi în bolile reumatice, cu efecte imunologice, este extrem de eficientă în controlul infecţiei cu 2019-nCoV in vitro“ şi că „datele de siguranţă sugerează că ar trebui evaluată la pacienţii umani care suferă de boala cu noul coronavirus“. Într-un studiu recent, Gao şi colab. indică faptul că, „potrivit datelor actuale, rezultate de la peste 100 de pacienţi, au demonstrat că fosfatul de clorochină este superior placebo în inhibarea exacerbării pneumoniei, ameliorarea modificărilor imagistice pulmonare, promovând o reducere a multiplicării virusului şi scurtarea evoluţiei bolii“. Xueting Yao împreună cu colegii săi au descoperit că, în comparaţie cu clorochina, hidroxiclorochina inhibă SARS-Cov-2 de 7,6 ori mai eficient in vitro. Hidroxiclorochina este un analog al clorochinei care are mai puţine interacţiuni medicament-medicament. Datele publicate în 17 martie 2020 de către grupul coordonat de Gautret C. indică o eliberare de virus mult mai rapidă la pacienţii cu COVID-19 care au primit hidroxiclorochină. Mecanismul molecular de acţiune al clorochinei şi hidroxiclorochinei nu a fost complet elucidat. În primul rând, medicamentele pot modifica pH-ul de la suprafaţa membranei celulare şi, astfel, inhibă fuziunea virusului cu membrana celulară. De asemenea pot inhiba replicarea acidului nucleic, glicozilarea proteinelor virale, asamblarea virusului, transportul de noi particule de virus şi eliberarea virusului din celula infectată.

    • Inhibitorii de protează

    Lopinavirul este un inhibitor de protează utilizat pentru a trata infecţia HIV, asociat cu ritonavir pentru creşterea disponibilităţii. Lopinavirul are activitate anti-coronavirus in vitro. În tratamentul sindromului respirator acut sever (SARS), cercetătorii din Hong Kong au descoperit că, în comparaţie cu monoterapia cu ribavirină, pacienţii care primeau şi lopinavir/ritonavir au avut un risc mai mic de suferinţă respiratorie acută (ARDS) sau de deces. În timpul epidemiei din Wuhan, utilizarea lopinavir/ritonavir a arătat efect favorabil în cazul administrării precoce, iar Jin şi colab. îl recomandă ca terapie antivirală în faza iniţială a bolii.

    Darunavir/Cobicistat şi atazanavir/ritonavir au fost utilizate ca alternative pentru pacienţii care nu tolerează lopinavir/ ritonavir, dar experienţa cu ele este mult mai limitată.

    • Remdesivir

    Remdesivirul poate fi cel mai bun medicament antiviral pentru tratamentul COVID-19. Experimente pe animale au arătat că, în comparaţie cu grupul de control, Remdesivir poate reduce efectiv titrul virusului la şoareci infectaţi cu MERS-CoV, reduce afectarea ţesutului pulmonar şi are efect mai bun decât cel al grupului tratat cu Lopinavir/Ritonavir combinat cu interferon-β. Remdesivir reduce eliminarea virusului după două zile de administrare. Medicamentul a finalizat faza III clinică pentru tratamentul infecţiei cu virusul Ebola şi există date relativ complete de farmacocinetică şi siguranţă pentru organismul uman. Cu toate acestea, eficacitatea şi siguranţa remdesivir la pacienţii cu COVID-19 trebuie să fie confirmate.

    • Alte antivirale potenţial active

    Umifenovirul are efect împotriva virusurilor gripale şi este utilizat în această indicaţie în Rusia şi în China; acţiunea antivirală se bazează pe blocarea pătrunderii virusului în celule (inhibitor de fuziune) şi pe efectul imunomodulator. Un avantaj al său este reprezentat de efectele adverse reduse. În cadrul epidemiei de infecţii cu SARS-Cov-2 din China, umifenovirul a fost testat în asocieri cu alte virale; Deng L. şi col. au constatat că, la pacienţii cu pneumonii necomplicate în cadrul COVID-19, asocierea umifenovirului la lopinavir/ritonavir a permis debarasarea mai rapidă de virus de la nivel nazofaringian şi o mai rapidă regresie a imaginilor pulmonare faţă de pacienţii care au primit monoterapie cu lopinavir/ritonavir.

    Favipiravirul este un inhibitor de ARN-polimerază care s-a utilizat pentru gripă şi infecţia cu virus Ebola. El a fost iniţial produs în Japonia şi utilizat mult mai frecvent în China; din cauza efectului teratogen, în Japonia utilizarea sa este autorizată doar în perioada de evoluţie a unor epidemii sau infecţii emergente. În cazul infecţiei cu SARS-Cov-2, favipiravirul a avut o eficacitate superioară în privinţa eradicării virale şi a regresiei imaginilor pulmonare atât faţă de lopinavir/ritonavir, cât şi faţă de umifenovir; el poate fi administrat doar la femei care nu sunt însărcinate (eventual cu administrare de medicaţie hormonală).

    • Inhibitorii de neuraminidază

    Administrarea de oseltamivir, peramivir sau zanamivir nu se justifică pentru tratamentul COVID-19, deoarece acest virus nu are neuraminidază; se recomandă asocierea medicaţiei antigripale (oseltamivirul este disponibil în România) la pacientul cu COVID-19 până la excluderea diagnosticului de gripă prin test de amplificare genică sau atât cât este necesar pentru tratamentul unei infecţii concomitente cu un virus gripal.

    Antibiotice

    Tratamentul antibiotic în prima perioadă de evoluţie a bolii la pacientul care nu este internat în terapie intensivă este rezervat cazurilor cu suprainfecţie bacteriană susţinută de tuse productivă, procalcitonină serică crescută de la început sau în creştere, proteină C reactivă în creştere, leucocitoză cu neutrofilie, aspect radiologic de opacităţi pulmonare alveolare, dDimeri >1 µg/ml. Riscul de suprainfecţii bacteriene pare să fie semnificativ mai mic decât la pacienţii cu gripă. Antibioticele recomandate în pneumonie precoce instalată sunt cele recomandate pentru formele comunitare: amoxicilină clavulanat 1,2 g iv la 8 ore + doxiciclină 100 mg la 12 ore sau moxifloxacină 400 mg/zi (pentru gravide: ceftriaxonă + claritromicină); durata de administrare nu va depăşi 5-7 zile. Fluorochinolona ar fi de evitat la pacienţii cu tulburări de ritm sau de conducere. Deşi Gautret et al. semnalează eficienţa azitromicinei în asociere cu hidroxiclorochina, o analiză realizată pentru doar şase cazuri nu poate susţine includerea acestui antibiotic în tratamentul standard al COVID-19.

    Apariţia pneumoniei asociate ventilaţiei mecanice a fost rară la pacienţii cu COVID-19, chiar dacă durata medie de ventilaţie a fost de aproximativ trei săptămâni; într-o analiză a 150 de cazuri îngrijite la Wuhan, suprainfecţia bacteriană a fost consemnată la 1% dintre cei care au supravieţuit şi la 16% dintre cei care au decedat. În cazul apariţiei unei pneumonii asociate ventilaţiei mecanice se va utiliza o schemă de tratament adaptată circulaţiei microbiene din respectivul serviciu de terapie intensivă.

    Tratament patogenic şi simptomatic

    Utilitatea administrării de glucocorticoizi este discutabilă. Rezultatele la pacienţi cu infecţie cu SARS-Cov-1 au fost analizate în cadrul mai multor studii: 25 de studii nu au furnizat rezultate concludente, iar în patru alte studii s-a constatat o agravare a evoluţiei bolii. Ghidul propus de Surviving Sepsis Campaign pentru pacienţii cu COVID-19 recomandă să nu se utilizeze corticoizi la formele uşoare-medii de boală şi nici la cele severe, la cei cu ventilaţie mecanică care nu au detresă respiratorie acută.

    În cadrul COVID-19 este raţional să se administreze corticosteroizi:

    • la cazurile care au o altă indicaţie de utilizare a acestora, cum ar fi criza de astm bronşic, BPCO acutizat sau insuficienţa suprarenaliană;

    • în funcţie de raportul risc/beneficiu: în cazurile de şoc septic neresponsiv la amine vasopresoare (HHC, de regulă 200 mg/zi) şi în cazurile de detresă respiratorie acută cu evoluţie către fibroză pulmonară, suficient de precoce, dar nu de la începutul tratamentului: metilprednisolon (1-2 mg/kgc/zi) sau dexametazonă, pentru 5-7 zile.

    Tocilizumab

    Acest imunomodulator poate fi folosit la un subgrup de pacienţi cu forme severe de COVID-19 la care există o activare excesivă a inflamaţiei („furtună de citokine“). Identificarea pacienţilor care ar beneficia de administrarea de tocilizumab se poate face pe baza unor parametri, cum ar fi creşterea nivelului feritinei, scăderea numărului de trombocite, creşterea VSH şi proteinei C reactive.

    Tratamentul simptomatic poate fi util în majoritatea cazurilor.

    Suportul funcţiilor vitale

    Îngrijirea pacienţilor cu forme severe şi critice de COVID-19 se va face de către un medic ATI sau cu supervizarea acestuia. De aceea, elementele de detaliu în această privinţă depăşesc scopul acestui protocol terapeutic. Valorile procalcitoninei de peste 0,5 ng/ml la adult indică un prognostic sever.

    Cele mai frecvente afectări sunt cele ale funcţiei respiratorii şi hemodinamice. Scăderea saturaţiei de O_2 sub 90-92% în aerul atmosferic la pacienţi în repaus, fără suferinţă respiratorie anterioară, impune îmbogăţirea aerului inspirat cu oxigen; măsuri suplimentare sunt decise de medicul ATI - cu observaţia că ventilaţia non-invazivă este o procedură cu eficienţă limitată, ce poate fi menţinută pentru scurt timp şi cu pacient atent supravegheat pentru o eventuală deteriorare a funcţiei respiratorii; în plus, ventilaţia noninvazivă comportă un risc ridicat de aerosolizare de SARS-Cov-2, mai ales în varianta de ventilaţie pe mască.

    În cazurile spitalizate cu disfuncţie respiratorie se va face prevenirea unor posibile complicaţii:

    • profilaxia trombozelor venoase profunde; pacientul care are tratament cronic cu anticoagulante poate continua acest tratament;

    • profilaxia escarelor impune modificarea poziţiei pacientului la fiecare două ore;

    • profilaxia ulcerului de stres prin antisecretorii gastrice şi reluarea rapidă a nutriţiei enterale.

    Intervenţii terapeutice controversate sau aparent inutile

    • Deşi s-a discutat necesitatea înlocuirii inhibitorilor ACE şi/sau a sartanilor din tratamentul pacientului diagnosticat cu COVID-19, dacă îi primea anterior, grupul Societatea Europeană de Cardiologie - grupul pentru HTA a emis la 13 martie 2020 o recomandare de a fi menţinute în schemele de tratament; o recomandare identică a fost emisă în SUA în 17 martie 2020 de către Asociaţia Americană de Cardiologie.

    • Există o reticenţă privind utilizarea AINS în tratamentul COVID-19 care a fost exprimată public pe scară largă în Franţa începând din martie 2020, legată de inhibarea efectului benefic al inflamaţiei în cazuri de COVID-19 cu severitate redusă-medie. Nu există date clinice prin care să fie susţinută această afirmaţie; este însă raţional să fie presupuse mai frecvente efectele adverse ale AINS în cadrul COVID-19, cum ar fi cele renale sau pe mucoasa digestivă.

    • Sunt considerate inutile sau chiar nocive: imunoglobuline intravenoase, plasma de la convalescenţi, refacerea volemiei cu soluţii coloidale (discutabil pentru albumină).

    Tratament propus în funcţie de severitatea cazului şi factorii de risc pentru evoluţie severă
    Forma de boală (severitate)Tratament recomandatDoza/ziDurata standard a tratamentuluiReacţii adverse
    AsimptomaticNu

    Uşoară - IACRS

    Îngrijire în ambulatoriu

    Paracetamol

    Alte simptomatice

    3 x 500 mg/zi

    Copii - 3 x 10 mg/kgc/doza

    Doza standard

    În funcţie de evoluţieHepatotoxicitate la depăşirea dozei şi a duratei de 7-10 zile

    Uşoară - IACRS

    în spital

    Hidroxiclorochină*

    dacă nu este posibil

    Lopinavir/Ritonavir* (Kaletra)

    2 x 400 mg/zi în prima zi (2 x 2 tb/zi), apoi 2 x 200 mg/zi (2 x 1 tb/zi)

    Copii - 5 mg/kgc/zi în 2 prize

    2 x 400/100 mg/zi (2 x 2 tb/zi)

    Copii - 2 x 300/75 mg/m^2/zi

    6-7 zile

    5-7 zile

    Tulburări de ritm/conducere

    diaree (40,9%),

    greaţă (40,9%), stomatită (18,2%), anemie (45,0%), leucopenie (40,0%)

    Medie

    Pneumonie fără criterii de severitate

    Hidroxiclorochină* +

    Lopinavir/Ritonavir**

    2 x 400 mg/zi în prima zi (2 x 2 tb/zi), apoi 2 x 200 mg/zi (2 x 1 tb/zi)

    Copii - 5 mg/kgc/zi în 2 prize

    2 x 400/100 mg/zi

    Copii - 2 x 300/75 mg/m^2/zi

    5 zile

    10-14 zile

    Se administrează cu mâncare sau cu o cană de lapte.
    Severă^a/critică^b

    Hidroxiclorochină* +

    Remdesivir

    sau

    Lopinavir/Ritonavir, dacă remdesivir nu este disponibil (până când este obţinut)

    ± Tocilizumab (la pacienţii cu sindrom de „furtună de citokine“*** şi disfuncţie/ disfuncţii de organ)

    2 x 400 mg/zi în prima zi, apoi 2x 200 mg/zi

    Copii - 5 mg/kgc/zi în 2 prize

    200 mg/zi în ziua 1, apoi 100 mg/zi

    Copii sub 40 kg - 5 mg/kgc/zi

    în ziua 1, apoi 2,5 mg/kgc/zi

    8 mg/kgc, maxim 800 mg perfuzie lentă la adult (12 mg/kg la copii sub 30 kg)

    5-20 de zile

    10 zile

    1-3 doze la intervale de minimum 8 ore între ele

    Neola (0724864363) - acces program compasional

    * De efectuat EKG zilnic pentru evaluare QT; contraindicaţii: QT > 500 msec, miastenia gravis, porfirie, patologie retiniană, epilepsie; analiza beneficiu-risc în cazul gravidelor.

    ** Se înlocuieşte lopinavir/ritonavir cu darunavir/cobicistat în asocierile cu hidroxiclorochină la pacienţii cu probleme cardiace la risc de aritmii prin alungire de QT.

    *** Limfohistiocitoza hemofagocitară.
    a.sever = minim unul dintre: frecvenţa respiratorie ≥30/min (≥40/min la preşcolar); SaO_2 ≤93%; PaO_2/F_iO_2 <300; infiltrate pulmonare care cresc cu mai mult de 50% în 24-48 ore;
    b.critic = minim unul dintre: detresă respiratorie acută; sepsis; alterarea conştienţei; MSOF._

    Durata de tratament este una orientativă, ea se poate prelungi sau scurta în raport cu evoluţia pacientului, însă fără a se reduce sub cinci zile (cu condiţia să nu apară efecte adverse severe).

    Monitorizarea pacientului se face clinic şi biologic - biochimie zilnic la pacientul cu forme medii-severe-critice; repetarea imagisticii şi a testelor biologice se face obligatoriu de urgenţă în caz de agravare clinică.

    Criterii de externare - ECDC, 10 martie 2020:
    – clinic: afebril, după ameliorarea celorlalte simptome (diminuarea marcată - CDC; ameliorarea manifestărilor respiratorii şi modificărilor radiologice - China);
    – virusologic: două teste PCR SARS-CoV-2 consecutive negative, pe probe recoltate la minim 24 de ore între ele din nazofaringe şi/sau orofaringe; aceste probe se recoltează la cel puţin şapte zile de la primul test pozitiv şi după minimum trei zile de afebrilitate.

    Cazurile uşoare se pot externa mai rapid sau chiar îngriji la domiciliu, cu următoarele recomandări: minimum 14 zile de izolare cu monitorizarea stării de sănătate (direct sau telefonic) şi cu precauţii luate: cameră individuală, purtarea măştii, mănâncă singur, igiena mâinilor, nu iese din casă, pentru a proteja membrii familiei şi comunitatea. Testarea prezenţei ARN viral în materiile fecale nu este justificată pe baza datelor existente.

    -----